肺部結節的CT影像評價與臨床策略進展

趙微 陳良安

解放軍總醫院呼吸科，北京100853

目前，惡性腫瘤中肺癌的病死率最高，占全部惡性腫瘤死亡人數的23%，超過了緊隨其后的乳腺癌、結腸癌和前列腺癌病死率總和[1]。肺癌5年生存率僅為16%左右，雖然治療方法在不斷進步[2-3]，但是總的治愈率仍僅有10%左右[4]。肺癌早期無癥狀，當出現癥狀而就診時，80%的患者已經到了晚期[5]。然而，肺癌早期癥狀隱匿，缺乏特異的臨床表現，其早期最主要的影像表現為肺結節。孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule，SPN)是指肺實質內直徑≤3 cm的圓形或類圓形的密度增高影，周圍被正常肺組織包圍[6]。如果能及時發現并準確診斷肺結節性質，可顯著改善肺癌預后，大幅降低肺癌的病死率[7]。但是，臨床工作中如何能夠不漏診惡性病變，又能避免過度診斷帶來的代價，仍是需要仔細權衡的實際問題。本文將學習國內外新近文獻，并結合Fleischner學會2107年更新的肺結節處置指南[7]、美國國家癌癥網絡2017年更新的肺癌篩查指南[8]、英國胸科協會2015年發布的肺結節處置指南[9]和中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組2015年頒布的《肺部結節診治中國專家共識》[10]綜述SPN的診療措施和處置策略。

1 肺結節的篩查

肺結節的檢出是其處理策略的重要環節。然而，肺結節極少伴隨臨床癥狀，多為偶然發現。多項研究已經證實，低劑量CT可顯著提高SPN的檢出率，從而提高早期肺癌的診斷率，降低肺癌病死率。由于無大宗的SPN流行病學調查研究，我國尚無規范的肺結節篩查指南。美國國家肺癌篩查試驗[11](National Lung Screening Trial，NLST)中應用低劑量CT對高危人群SPN的檢出率為23%，在國際早期肺癌行動計劃[12]研究中，應用低劑量CT后，SPN在有吸煙史的肺癌高危人中的檢出率為13.26%，普通體檢人群的SPN檢出率為5.31%。在我國肺癌發病率持續攀升的時期，肺結節的篩查對象不應僅僅局限于有吸煙史的人群，更廣泛的SPN篩查有利于減少漏診。NLST研究將SPN的檢出閾值設定為最大徑≥4 mm，而最后的研究發現，將閾值上調至6 mm或8 mm可顯著降低假陽性率，并未顯著影響SPN檢出的敏感度。美國放射學會肺部CT篩查報告與數據系統(American College of Radiology released Lung CT Screening Reporting and Data System，Lung-RADS)將SPN的檢出閾值調整為6 mm[13]。李丹等[14]的一項研究證實，Lung-RADS對肺內結節進行分類明顯降低了篩查的假陽性率，減少了肺內低風險結節的篩查，應用Lung-RADS分類對于肺內結節篩查具有良好的性能。

2 肺結節的CT影像評估

目前，肺結節的無創評估主要依賴影像檢查。肺部CT由于其檢查高效、直接和影像資料的通用性，是肺結節影像檢查的主要手段，CT影像可清晰的描述肺結節的形態，可以提供SPN的位置、大小、密度的測量，定性描述結節與周圍組織關系。CT提供的結節影像特征與其性質判斷有密切相關性。

2.1 SPN的大小 SPN的大小與評估其性質的重要特征。研究報道，結節的直徑越大其惡性概率越大，直徑3～5 mm的SPN惡性發生率僅為1%，5～10 mm的SPN的惡性發生率升至23%。目前，CT影像中應用直徑來評估結節大小的方法廣泛使用，其測量簡單易行[15]。然而，直徑是平面圖像中的二維測量，不能完全客觀反映SPN的立體形態。荷蘭-比利時肺癌篩查研究[16-17]是首個用體積評估SPN大小以決定處置決策的大型研究，研究中體積50～500 mm3或體積倍增時間(volume-doubling time，VDT)在400～600 d的SPN被高風險，建議短期內低劑量CT復查，體積的評估的假陽性率(1.7%)顯著低于NLST中最大直徑評估的假陽性率(26.6%)。為了降低在肺結節篩查和評估中單純使用最大直徑帶來的較高的假陽性率，Lung-RADS建議，應用最大直徑評估圓形結節，平均直徑用于評估非圓形結節，直徑4～6 mm的結節為惡性低風險，6～8 mm為不確定性SPN，需要6個月復查隨訪，而8～15 mm為惡性高危SPN，需要3個月復查，如果SPN直徑增長1.5 mm而非NLST中的直徑增長10%，結節將被納入更高危一級進行處置。多數的SPN并非均質，一維、二維、三維立體的測量都難以詳盡描述SPN的大小，而質量(MASS)則考慮到了SPN的密度因素，MASS=M=V×(Amean+1 000)，V為體積，Amean為平均密度。對于SPN的評估能力也得到越來越多的認可[18-20]。一項針對磨玻璃肺結節的研究發現，將肺結節的MASS=254.87 g設定為鑒別診斷微浸潤腺癌和浸潤性腺癌的cut-off值，其敏感度為84.52%，特異度為88.71%，準確率86.30%，曲線下面積(area under curve，AUC)達93.6%，高于直徑和體積[21]。

2.2 SPN的增長 SPN的性質決定其生物學行為，即良性結節不增長或短時間內快速增長，比如急性感染性病灶，而低度惡性結節緩慢增長，高度惡性結節增長較快[22]。VDT則是用來評估SPN增長速度的指標，研究發現VDT是判斷SPN良惡性的獨立危險因素，大多數惡性結節的VDT在20～400 d之間，而良性結節的VDT小于20 d或大于400 d[23]。當然也有少見的情況需要警惕，比如肺癌性質的SPN，由于滋養血管栓塞會導致其體積明顯縮小或腫瘤破裂出血，短期內病灶快速增大，VDT也會小于20 d，還有一些浸潤性行為非常惰性的早期肺癌，可以數年無明顯增長。惡性SPN并非勻速生長，直徑＞10 mm的惡性結節的體積生長曲線先平緩再陡直[24]，建議延長SPN的隨訪時間，以發現早期惰性的惡性病灶。

2.3 SPN的密度紋理 CT影像中肺結節的密度紋理與其良惡性的性質關系密切，目前主要應用CT值來量化描述對象的密度紋理，其單位為HU。Khan等[25]的研究發現，SPN的密度為鈣化密度，提示其惡性風險很低。CT值大于175 HU為鈣化密度成分，鈣化在結節內部的分布情況亦與SPN性質相關，彌漫性鈣化且鈣化體積占結節10%以上，提示SPN為感染后遺留的肉芽腫性結節。相反，鈣化在結節內呈偏心分布的情況不能除外惡性，原發性腺癌中有10%有此征象[26]。結節內含有脂肪成分大于0.3%提示良性可能，常見于錯構瘤和脂肪瘤。

根據結節在CT顯影中的密度，可將其分為磨玻璃結節(非實性結節)、部分實性結節、實性結節。I-ELCAP研究證實SPN的密度評估其性質的價值與SPN的大小形態同等重要，實性結節惡性概率7%，混合密度結節惡性概率35%，純磨玻璃結節惡性概率63%[12]。Li等[27]的研究報道，直徑6～20 mm的磨玻璃結節中，65%為惡性病變，Fleischner指南建議直徑大于5 mm的純磨玻璃結節需要每3個月1次CT的緊湊復查，肺部結節診治中國專家共識則建議直徑大于5 mm的純磨玻璃結節可考慮外科手術處置，而無抗生素使用指征。結節的密度變化也對于結節性質判斷有重要價值，在隨訪過程中，磨玻璃結節出現實性成分或者混合密度結節中實性成分增多，SPN為惡性的風險明顯增大，多個指南均建議外科處置。

肺結節中含有空氣密度部分的常見原因為尚未被腫瘤細胞占領的含氣肺泡腔，這種在早期癌中常見，多為空泡形態，其形成原因是近端受壓，遠端小支氣管或肺泡腔擴張；還有一種常見原因為小灶壞死并從支氣管引流，留下無填充物的肺泡腔，這種情況在肺腺癌、肺結核、真菌感染等情況均可見。結節中空泡征多見于肺腺癌[27]。結節中空洞的壁厚與SPN性質有相關性，壁厚小于4 mm時病變多為良性，而大于4 mm時，惡性概率顯著增加。研究報道，空洞壁厚5～15 mm的結節中50%為惡性病變，而壁厚大于16 mm且空洞內壁不規則是惡性病變的特征性表現[28]。

2.4 結節形態 結節的外圍輪廓形態與其性質是否為惡性有相關性。以往已經證實二維描述中，結節邊緣呈分葉形態或短毛刺形態提示結節為惡性。近年，更多的研究關注結節的三維立體形態，一項研究發現，如果直徑小于10 mm的SPN，它的三維立體形態為盤形，即3D最大經與最小經的比例＞1.78，其良性概率為100%，球形結節的惡性概率顯著較盤形結節[29]。

2.5 其它 既往研究發現，結節位于右上肺葉，其惡性概率高于其他所在肺葉，近年的研究發現，結節所在肺葉與其良惡性的相關性不大，尤其早期(ⅠA期)肺癌的肺葉分布無明顯規律[30]。結節數量與結節性質有一定相關性，但其特異度不足，多發微小結節多見于良性或肺外惡性病的轉移灶[31]。

3 基于CT影像的肺結節風險預測模型

目前，美國胸科醫師學會、英國胸科協會、《肺部結節診治中國專家共識》均推薦應用多參數模型對結節惡性風險進行評估。對于SPN性質的判斷納入多因素的分析較單因素分析更為全面，許多研究機構在大量放射影像資料及臨床信息積累基礎上，進行了多元Logistics回歸分析，構建了肺結節風險預測模型。梅奧模型是判斷結節的經典模型[32]，構建該模型的臨床資料來源于胸部X線檢出有肺結節(直徑4～30 mm)的629例患者，模型參數納入SPN直徑、有無毛刺征、病灶是否位于上葉3個影像征象以及年齡、吸煙史、既往史3個臨床因素，該模型AUC為0.832 8，隨后的研究發現其對惡性病灶的診斷準確率與醫師閱片判斷差異無統計學意義。該模型構建病例來源65%為良性病變，惡性病變占35%，故本模型對良性病灶的判斷更為準確，而對于非常早期或低度惡性的肺癌診斷率低。VA模型的構建納入了532例患者，惡性病例經病理確診，良性病例通過隨訪2年，病灶穩定而確認，該模型納入了結節直徑、吸煙史、戒煙時間、年齡4個多因素，其AUC為0.79[33]。北大模型是目前評價較高的模型[34]，在數據多因素分析階段，發現結節邊界清楚、含有鈣化是SPN為肺癌的保護性因素，故該模型新增了結節影像特點結節是否邊界清楚、是否含有鈣化納入計算，該模型做了62例患者的外部驗證，其AUC為0.888，高于梅奧和VA模型的0.747和0.707。一些臨床研究對經典模型的診斷能力進行了驗證[35]，由于建模樣本構成不同，模型各有利弊，梅奧模型對于樣本的惡性程度有低估情況，而VA模型病例來源中54%為惡性，其對外部驗證樣本的惡性風險的高估多于梅奧模型，北大模型總體評價較好。

肺結節的診斷與臨床處置策略始終是臨床與科研工作的重點和難點，肺結節的CT影像評估是目前通用的方法，也是數學模型、計算機輔助診斷、人工智能等模式應用于SPN診斷的基礎。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突