支氣管擴張癥的免疫調節機制及其免疫調節治療進展

程克斌 徐金富 李惠萍

蘇州大學附屬第三醫院 上海市肺科醫院呼吸與危重癥醫學科200433

支氣管擴張癥是指各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導致反復發生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現為持續或反復咳嗽、咳痰，有時伴有咯血，可導致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病。隨著高分辨胸部CT(high-resolution computed tomography，HRCT)的廣泛開展，支氣管擴張癥的臨床診斷逐漸增多[1]；在美國，從1993～2006年支氣管擴張的住院率以每年2%～3%的增長率呈逐年上升，從2000～2007年間其年患病增長率為8.7%[2]。HRCT檢查結果顯示，臨床診斷為慢性支氣管炎或COPD的患者中，約15～30%的患者可發現支氣管擴張病變，重度COPD患者合并支氣管擴張的甚至可達50%。近年來，醫療技術有了長足進步，但來自歐洲的數據表明，支氣管擴張癥的病死率仍以每年3%的比例增高[3]。

作為一種常見的呼吸系統疾病，在我國絕大多數患者均為非囊性纖維化支氣管擴張癥，其病理特征為中等大小的支氣管不可逆擴張[4]。研究表明，支氣管擴張并非機體對慢性感染的易感或單純支氣管結構的異常，而是病原體、宿主微生物群和宿主炎癥、免疫調節之間相互作用的結果[5-7]。歐洲研究數據顯示，約50%的支氣管擴張癥患者每年加重不少于2次，1/3需要住院治療；頻繁加重導致生活質量下降、肺功能惡化、病死率上升、醫療開支增加[8-9]。因此，通過調節免疫控制、減少支氣管擴張癥的急性加重對預后具有重要意義。現將支氣管擴張癥的免疫調節機制及其免疫調節治療進展綜述如下。

1 支氣管擴張癥的免疫調節機制

1.1 細胞在支氣管擴張癥氣道炎癥中的作用 支氣管擴張癥的炎癥主要為中性粒細胞性炎癥，且與持續的細菌感染密切相關。中性粒細胞是支氣管擴張癥氣道中分布最多，也是最重要的免疫細胞，穩定期患者氣道中數量增加，急性加重期或合并細菌感染時數量增加更加明顯[10]。中性粒細胞在內皮細胞表面的黏附分子作用下遷移至氣道內發揮吞噬作用和殺滅作用。中性粒細胞利用表面受體來識別細菌結構和病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)；Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)，如TLR2、TLR4是最明確的細菌感染受體。支氣管擴張癥感染的常見病原菌均可激活TLRs[11]。研究發現，支氣管擴張癥患者血清E選擇素、細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)水平顯著升高，且血清黏附分子水平與肺功能和痰量相關，表明黏附分子在支氣管擴張癥的形成過程中發揮一定作用[12]。中性粒細胞在脫顆粒過程中分泌大量蛋白酶，包括彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3和基質金屬蛋白酶[13]。彈性蛋白酶具有蛋白溶解作用，可誘導釋放細胞因子，直接促進炎癥發生，并與疾病嚴重程度的標志物相關，如24 h痰量、肺功能和支氣管擴張肺葉數[10，13]。彈性蛋白酶還可裂解中性粒細胞表面的Fcγ受體和C1受體，而這兩種受體對于中性粒細胞的吞噬能力至關重要[14]。在支氣管擴張癥患者的氣道中，大量彈性蛋白酶釋放，超過抗蛋白酶的中和能力，從而損傷中性粒細胞的吞噬作用。

巨噬細胞在肺局部免疫及病原體監視清除中發揮重要作用，在支氣管擴張癥氣道中的數量顯著增加。巨噬細胞分泌大量的炎性介質，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、IL-8、白三烯B4、內皮素1及彈性組織解離酶等，這些炎性介質可促進中性粒細胞遷移至氣道。巨噬細胞的關鍵作用是胞葬功能，可清除凋亡細胞。最新研究顯示，支氣管擴張癥患者的肺泡巨噬細胞的吞噬作用及胞葬功能均有不同程度的減低，不能有效清除病原體及壞死上皮細胞，促進了生物膜的形成，造成組織損傷和持續感染，最終導致支氣管擴張的形成[15]。維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)通過活化肺泡巨噬細胞而在胞葬過程中發揮作用。Wood等[16]發現，在α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者中，VDBP基因的GC2變異型與支氣管擴張癥之間存在關聯。

最近一項關于支氣管擴張癥患者的手術病理研究發現，許多病變的支氣管周圍分布著富含B淋巴細胞、T淋巴細胞和生發中心的淋巴樣聚集體[17]。支氣管擴張癥患者氣道中的T淋巴細胞在清除細胞外細菌和真菌中具有重要作用。在轉錄因子RORγt和RORα的調節下，初始CD4+T細胞分化為Th17細胞，后者可分泌一種強效的促炎癥細胞因子和中性粒細胞趨化物IL-17[18]。研究發現，支氣管擴張癥患者的支氣管上皮中IL-17和Th17細胞水平增加。抗原遞呈相關轉運體缺乏者無法生成CD8+T細胞而反復發生呼吸道感染，最終發展為支氣管擴張癥；另外，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficency virus，HIV)病毒攻擊CD4+T淋巴細胞使其數量銳減，也可反復發生感染導致支氣管擴張癥[18-19]。家族性支氣管擴張癥可見于HLA-Ⅰ類抗原表達缺陷而致自然殺傷細胞功能異常的患者，提示自然殺傷細胞可能在支氣管擴張癥發病中有一定作用。

1.2 免疫球蛋白和其他抗微生物肽 許多免疫球蛋白缺陷與支氣管擴張癥相關，包括X連鎖丙種球蛋白缺乏癥、Ig A缺乏癥、普通變異型免疫球蛋白缺乏癥、IgG亞型缺乏以及特定抗原的抗體缺乏等。與血液腫瘤相關的獲得性免疫球蛋白缺乏亦可引起支氣管擴張癥。某些支氣管擴張癥患者盡管可檢測到高水平的特定病原體抗體，但由于微生物形成生物膜并釋放毒力因子，以及其他一些未知原因，故仍不能有效清除氣道細菌。此外，中性粒細胞蛋白酶在氣道內裂解免疫球蛋白，也可導致后者失去調理作用[20-21]。總之，這些抗體是機體對各種病原體適應性免疫應答所必須的，其缺失導致呼吸道的反復感染，并最終可能形成支氣管擴張癥。

1.3 細菌在支氣管擴張癥中的慢性定植 支氣管擴張癥中分離出來最常見的細菌有流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[22]。這些細菌可通過形成生物被膜、分泌免疫阻斷物(Ig A蛋白酶)、分泌損傷氣道上皮纖毛的毒素等來逃避宿主的清除，產生慢性持續性感染或長期定植。研究表明，細菌定植、氣道中性粒細胞計數和氣道炎癥之間存在直接聯系。銅綠假單胞菌是引起支氣管擴張癥氣道炎癥的重要細菌，與病死率直接相關。因其可由非黏液表型轉變為黏液表型，故能在氣道內持續存在。此外，它可形成生物膜，一方面可保護其免受宿主免疫系統的清除，另一方面還可增強抵御抗生素的能力[23]。中性粒細胞促進生物膜的形成，假單胞菌一旦在生物膜內定植，將可抵抗中性粒細胞的吞噬作用[24]。合并流感嗜血桿菌感染的支氣管擴張癥患者具有適應性免疫力，表現為外周血Th2細胞因子顯著升高，但CD40配體表達減少。金黃色葡萄球菌亦可產生生物膜，并具有形成小集落變異的能力，從而抵御抗生素。

2 支氣管擴張癥的免疫調節治療

2.1 大環內酯類抗生素 大環內酯類抗生素是以一個大環內酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1～3個分子的糖相聯結的一類抗生素，按其大環結構含碳母核的不同分為14、15及16元環大環內酯類抗生素。越來越多的證據表明，14、15元環大環內酯類抗生素顯示出抗炎和免疫調節作用，且不影響機體的穩態[25]。14、15元環大環內酯類抗生素包括紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素，目前認為它們的免疫調節作用可能與下列因素有關[26-29]：(1)對炎癥細胞、炎癥介質以及細胞因子的影響，大環內酯類藥物通過干擾IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等的產生而發揮抗炎和免疫調節作用。此外，還可通過抑制黏附分子的生成以減少中性粒細胞在炎癥部位的聚集，促進中性細胞凋亡，加速巨噬細胞對中性粒細胞的吞噬，發揮抗炎作用；(2)對信號通路的影響，可通過調節TLR4的表達，從而減少其下游的核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)的產生，抑制炎癥反應；(3)抑制氣道黏液的分泌，通過減少氣道分泌糖復合物和抑制上皮細胞MUC5AC m RNA基因表達與蛋白分泌以減少黏蛋白，從而減少痰液的分泌；(4)對致病菌的作用，減少生物膜形成，減少負責細菌黏附與運動的分子的生成，減少細菌分泌細胞毒成分。

近來年有數個研究觀察了小劑量大環內酯類藥物在支氣管擴張癥中的長期使用，都在不同程度上取得了一定的效果，包括減少患者的急性發作次數、延緩肺功能的下降、減少痰量及清除痰菌、改善生命質量評分。新近發表的三個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(EMBRACE研究、BAT研究、BLESS研究)結果也再次證實了上述療效。EMBRACE研究入選了141例新西蘭支氣管擴張癥患者，分別給予500 mg阿奇霉素或者安慰劑，每周3次，持續6個月口服治療，結果顯示：與安慰劑比較，阿奇霉素能顯著降低支氣管擴張癥的惡化頻率，但第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，FEV1)及生命質量評分改善無明顯差異[30]。BAT研究入選了83例支氣管擴張癥患者，分別給予250 mg阿奇霉素或者安慰劑，每日1次，持續12個月口服治療；研究同樣證實阿奇霉素可減少支氣管擴張癥的急性發作次數，同時還發現小劑量阿奇霉素可改善支氣管擴張癥患者的FEV1和FVC以及生命質量評分[31]。在BLESS研究中，117例支氣管擴張癥患者分別接受琥乙紅霉素400 mg(相當于紅霉素250 mg)或者安慰劑，每日2次，持續12個月口服治療；與BAT研究一致，琥乙紅霉素可減少支氣管擴張癥的急性發作頻率、改善FEV1，但未能改善生命質量評分[32]。

盡管大部分臨床觀察研究中，患者均能耐受小劑量大環內酯類藥物，但長期使用勢必帶來細菌耐藥及菌群失調等風險。因此，大環內酯類藥物的維持治療必須權衡利弊，兼顧藥物所帶來的耐藥、心臟毒性、耳毒性等不良反應。現有循證醫學證據是鼓舞人心的，但尚需進一步深入研究以確定其合適藥物、劑量、療程、收益人群以及長期使用的安全性[33-34]。

2.2 人工合成的多肽 人工合成的多肽可提高下呼吸道感染患者的機體免疫力，減少發作頻率[35]。常見的有胸腺肽α1、胸腺五肽、匹多莫德等。胸腺肽α1是刺激胸腺組織產生的28個氨基酸組成的多肽。胸腺肽α1可增強T淋巴細胞分化與成熟功能，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，進入核內激活細胞因子基因轉錄；如IL-1、IL-6和IL-8，介導B7家族成員表達活化，從而通過抗原遞呈細胞活化T細胞，激活獲得性免疫系統。胸腺五肽是由精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成的一個五肽片段。它也可誘導T淋巴細胞分化與成熟，增加細胞因子受體水平，使更多的細胞因子與受體相結合，進而提高機體免疫應答功能。匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽免疫刺激調節劑，可作用于免疫反應的不同階段，增強自然殺傷細胞的作用以及中性粒細胞、巨噬細胞的趨化、吞噬及殺傷作用，促進中性粒細胞增殖，調節細胞免疫，促進IL-2和γ干擾素的產生。

目前已有數個研究觀察了人工合成的多肽在支氣管擴張癥患者中的應用，并證實其調節免疫功能，可改善支氣管擴張癥患者的肺功能，減少急性加重次數。免疫球蛋白缺乏者推薦定期應用免疫球蛋白(每月靜脈注射丙種球蛋白500 mg/kg)可預防反復感染。余曉丹和劉波[36]通過對穩定期支氣管擴張癥患者66例的觀察研究發現，與對照組比較，加用胸腺肽α1治療3個月后，治療組患者肺功能明顯改善，且1年內急性加重次數也明顯減少。陳生等[37]研究發現，匹多莫德顆粒能更快地改善急性支氣管擴張患者的癥狀。當然，上述研究均為小樣本臨床對照研究，期待設計良好的隨機雙盲多中心大樣本對照試驗進一步證實。

2.3 疫苗 常用的注射疫苗包括流感疫苗和肺炎球菌疫苗。注射流感疫苗可預防流感所致的繼發性肺部感染。對于支氣管擴張癥患者，流感疫苗獲益缺乏強有力的特定證據，但間接證據表明每年注射流感疫苗可降低高危人群的死亡率、患病率，節省醫療保健費用[38]。一項隨機對照研究結果表明，注射23價肺炎球菌疫苗可減少急性加重次數[39]。日本學者對包含20例支氣管擴張癥的105例慢性呼吸道疾病患者進行研究發現，接種流感疫苗和23價肺炎疫苗可預防這些患者的下呼吸道感染[40]。因此，英國、沙特的支氣管擴張癥指南及我國的專家共識均推薦患者接種疫苗以降低其發作[4，7，41]。

2.4 細菌溶解產物 細菌溶解產物，泛福舒(OM-85 BV)是一種免疫調節劑，它廣泛地用于預防COPD、慢性支氣管炎、呼吸道感染、慢性鼻竇炎等疾病的急性發作或加重[42]。OM-85 BV的主要成分為8種呼吸道感染最常見致病菌的凍干溶解物，分別是流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌、卡他奈瑟菌。OM-85可同時作用于固有免疫和適應性免疫，它發揮免疫調節的機制可能包括以下幾點：(1)降低巨噬細胞的活化頻率；(2)上調吞噬細胞的黏附分子；(3)增加免疫球蛋白的分泌；(4)增強gp130基因轉錄，從而促進gp130相關細胞因子的產生；(5)上調T1輔助細胞的功能、促進單核細胞的活化；(6)作用CD4+T細胞，促進γ干擾素的產生等。目前已有小樣本觀察研究證實泛福舒對支氣管擴張癥患者的預防作用。另外，一項泛福舒對中國支氣管擴張癥患者急性發作預防的雙盲、安慰劑、隨機對照臨床試驗正在進行，期待研究結果從循證醫學基礎上證實其對支氣管擴張癥急性發作的預防作用[43]。

3 展望

在支氣管擴張癥中，一方面，細菌通過對環境的適應，發展出特定的機制以在氣道內長期定植；另一方面，機體由于免疫調節能力失衡未能清除細菌，從而在感染過程中造成氣道炎癥，促進支氣管擴張癥的反復加重。免疫失衡是支氣管擴張癥急性加重的重要因素，免疫調節劑對支氣管擴張癥至關重要。期待更多的免疫調節藥物用于支氣管擴張癥患者的治療，從而降低其急性發作的頻率、延緩肺功能的下降、減少患者的病死率、提高其生活質量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突