抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎肺損害的診療進展

李秋鈺 鄭秀

1北京大學第三醫院呼吸與危重醫學科100191；2首都醫科大學附屬北京佑安醫院病理科100069

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV)是一種具有小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的血管炎，其中抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)是一種以中性粒細胞和單核細胞胞漿成份為靶抗原的自身抗體。它的兩種主要的自身抗原靶標是髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和蛋白酶3(protease 3，PR3)[1]。在此后不斷的研究中發現，它是該病的重要致病因素。2012年Chael Hill會議上[2]根據AAV的臨床病理特點將其分為顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatous polyangiitis，EGPA)。AAV常累及全身多個臟器，其中以富于小血管的腎臟和肺臟最常受累。近些年來，學者們對ANCA相關性血管炎不斷深入探究，本文將對該疾病造成的肺損害進行綜述。

1 AAV發病機制

AAV的發病機制尚不清楚。近年來大量的臨床研究、體內外實驗均表明，ANCA本身具有明確的致病作用[3]，同時大量體外研究均證實預激活的中性粒細胞可以在ANCA的作用下進一步活化，發生呼吸爆發和脫顆粒，釋放活性氧代謝產物及各種具有破壞性的蛋白酶，作用于血管內皮細胞，從而造成血管炎的發生。很多細胞因子或過敏毒素C5a可以預激活中性粒細胞，使得中性粒細胞嗜天青顆粒中的ANCA靶抗原轉移到細胞膜表面[4-5]。ANCA靶抗原MPO和PR3在細胞上表達，是ANCA發揮作用的先決條件。ANCA的Fab段與MPO或PR3結合，Fc段通過與中性粒細胞表面的FcγⅡa受體和FcγⅢb受體結合，從而實現信號轉導[6-7]。近年來越來越多的研究證據表明補體、尤其是補體旁路途徑的活化在AAV的發病中發揮了重要的作用，其中補體旁路途徑活化片段Bb及關鍵調節蛋白H因子水平與AAV患者疾病活動程度、腎臟損傷及預后相關，可能成為反映疾病活動性的生物標志物。體外及動物實驗均證明了補體活化的終末產物C5a與中性粒細胞表面的C5a受體相互作用在AAV的發病中發揮了關鍵的作用。ANCA、中性粒細胞和補體三者相互作用，形成一個正反饋環路，是參與AAV發病的關鍵因素[8]。在血管炎的急性期，會有大量中性粒細胞浸潤伴有凋亡壞死，正如Jennette和Falk[9]對腎小球腎炎研究中提到的，當動脈受到影響時，急性病變通常出現血漿溢出到壞死血管壁和血管周圍組織，其中凝血級聯反應刺激血栓形成及纖維蛋白形成，即為纖維蛋白樣壞死模式。而Schnabel等[10]也已報道，亞臨床肺泡出血確實是AAV的常見特點。其他眾多學者也推測肺纖維化可能是肺泡內反復出血導致的[10-12]。其次，Guilpain等[13]提出的氧化應激假說，即通過MPO與抗-MPO抗體的相互作用產生的次氯酸(hypochloenus，HOCl)可能是引發MPA中觀察到的纖維化過程。而Foucher等[14]在MPO誘導的AAV大鼠模型的肺實質中觀察到大量炎細胞浸潤，這表明抗MPO自身免疫反應的存在促成了肺損傷。

2 流行病學

肺部受累是ANCA相關性血管炎的重要表現之一，并且顯著增加死亡率。其中，85%～90%的GPA患者出現肺損害[15]，而MPA的發病率略低，約為25%～55%[16-17]。在北美和歐洲地區，GPA患者的PR3-ANCA多于MPOANCA，MPA患者的MPO-ANCA和PR3-ANCA頻率相似，而EGPA和腎局限性血管炎患者主要為MPOANCA[18]，在亞洲地區，MPO-ANCA在GPA和MPA患者中比PR3-ANCA更常見[19]。

3 臨床表現

肺部受累的臨床表現通常有肺泡出血(alveolar hemorrhage，AH)、間質性改變、支氣管哮喘等[20]。而無癥狀的肺部受累也很常見。具體特征則是根據血管炎的類型而有所不同[21]。但這不是評估預后的唯一因素，影響預后的主要因素可參考伯明翰血管炎活動評分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)和血管炎損傷指數(vasculitis damage index，VDI)。

AH是AAV肺部受累的常見臨床表現[22-23]通常其表現范圍可從輕度的痰中帶血至大咯血，重癥者需要呼吸機的支持。嚴重的彌漫性AH是患者早期死亡最常見的原因。AH的患病率約10%～45%[19，24-25]，需要呼吸支持的重癥AH約5%[26]。研究表明MPA患者中出現彌漫性AH的患者病死率可高達8.65%[27]。Hruskova等[26]在一項回顧性研究隊列中發現重癥AH在胞漿ANCA(cytoplam antineutrophilcytoplasmic antibody，c-ANCA)/PR3-ANCA中比核周ANCA(perinuclear anti-neutrophilcytoplasmic antibody，p-ANCA)/MPO-ANCA(36例比17例)患者中更常見。AH的鑒別診斷比較困難，尤其輕度，大多數患者在AH診斷之前都有其非特異性前驅癥狀，比如咯血，約30%患者上述癥狀可持續1周時間。

間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，如肺纖維化和間質性肺炎，歐洲和日本此方面的研究結果略有不同：ILD在歐洲罕見(2%～3%)[28-29]，而在日本卻常見(29%～39%)[30-31]。在Hirayama等[32]研究中，26%的AAV患者患有ILD，97%患有ILD的AAV患者MPOANCA陽性。ANCA陽性局限性肺纖維化患者的主要癥狀是進行性呼吸困難和干咳，伴隨肺出血或咯血、結節、氣道狹窄等以及其他全身癥狀(如發熱、體質量減輕)。

近些年來，越來越多的病例報道和研究分析提出ILD與AAV之間存在一定的關系。間質性肺病是一組造成肺實質纖維化和炎癥的多種疾病[33]。它的預后與其亞分型有關。2013年ATS/ERS將特發性間質性肺炎((idiopathic interstitial pneumonia，IIP)在2002年分類的基礎上更新為3類(主要類型、罕見類型、不能分類)。主要的IIP包含7種亞型：特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、特發性非特異性間質性肺炎(idiopathic nonspecific interstitial pneumonia，iNSIP)、呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease，RB-ILD)、脫屑性間質性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)、隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)[34]。許多間質性肺炎患者伴有自身免疫特征，但臨床癥狀及血清學檢查結果不能診斷為特定的結締組織疾病類型。研究人員提出不同的命名和診斷標準來描述此類疾病，如未分化結締組織疾病、免疫特征的肺間質纖維化。由于沒有統一的命名及診斷標準，限制了對這類疾病的研究。ERS和ATS“未分化結締組織疾病與間質性肺疾病工作組”，將此類疾病命名為自身免疫性間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)。

此外，支氣管哮喘是EGPA患者主要的臨床表現，并且EGPA患者還合并有心臟病，周圍神經病和耳鼻喉受累等非特異性癥狀[35]。而張清等[36]在對AAV住院患者進行臨床分析發現：各型AAV均有不同程度的上下呼吸道、腎臟和神經系統受累。其中GPA在鼻出血、鼻黏膜血痂、鞍鼻畸形、副鼻竇炎、肺部結節、空洞和非感染性實變上具有特征性，而MPA則急進性腎小球腎炎、肺間質病變及肺出血方面最為突出。趙明輝和陳旻[37]觀察提示我國AAV患者中以MPA居多。因此這些特點對EGPA、GPA及MPA的鑒別有著重要的意義。

4 影像學及病理學特點

我國的研究發現AAV的肺部影像學表現尚無特異性，但常重于臨床表現，好發于中下葉，雙側受累多見，上肺病變并不能除外此病，呈不規則點狀條索狀致密影、斑片狀以及散在多個結節影，亦出現大片實變影以及磨玻璃樣改變，晚期出現網格狀、蜂窩狀改變，部分伴有胸腔積液。AAV累及肺臟時常表現為肺間質性改變，肉芽腫性多血管炎可見單發或多發結節影，常有空洞，但團塊是其最常見的影像學特點、部分有毛刺、邊緣不整。顯微鏡下多血管炎多見肺泡炎性滲出，影像學多為片狀、彌漫性磨玻璃影、雙肺受累多，肺間質纖維化為主[38]。

法國血管炎小組進行的一項回顧性研究顯示，伴有肺纖維化的ANCA陽性患者高分辨率CT顯示蜂窩肺、小葉網格狀改變和牽拉性支氣管擴張以及一定程度的毛玻璃樣改變，實變影相對少見，呈現典型的間質性肺炎的HRCT特點[39-40]。日本的一項研究中，胸部HRCT表現為網狀結節影，蜂窩狀結構和肺容積減少，所有這些主要發生在肺下葉及外周區域，且都表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的典型特點[41-42]。

由上述可知，AAV根據其病理特點分為：MPA、GPA、EGPA。MPA主要影響小血管炎(即毛細血管、小靜脈或小動脈)，鏡下表現為壞死性血管炎，多發生肺毛細血管炎，與MPA常致肺出血、肺間質病變相吻合。GPA多表現為壞死性肉芽腫性炎癥，上呼吸道及下呼吸道多受累。壞死性腎小球腎炎常見。此外，EGPA是一種鏡下嗜酸粒細胞增多，通常涉及呼吸道的壞死性肉芽腫性血管炎。與哮喘有關，常見于鼻息肉。血液學檢查和組織活檢中嗜酸粒細胞的突出是EGPA的一個基本特征[2]。

5 實驗室檢查

ANCA是對血管炎具有診斷意義的血清學標志物。ANCA最常用的檢測方法包括酶聯免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)和間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence，IIF)[43]，但是有研究提示大約10%的AAV(主要病理類型為MPA和GPA)患者血清中ANCA是陰性的[3]。這些患者要密切監測，及時治療。

同時我國的研究者也發現，由于引起ANCA陽性的病因多種多樣，應聯合檢測抗MPO抗體和抗PR3抗體，以提高對原發性小血管炎診斷的特異性。同時對于單純ANCA陽性而抗MPO和抗PR3均為陰性的患者，應注意排除非血管炎性結締組織病的可能[44]。

此外，活動性的AAV患者，炎性指標明顯升高。研究表明，在有ILD的MPA患者中，ESR和C反應蛋白(C reactive protein，CRP)在疾病活動期分別增加了95%和73%～79%[39，45]。國內對血管炎BVAS評分與實驗室指標進行相關性分析提示，BVAS評分與ESR和超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)之間存在正相關[36]。此外，患者肺功能顯示肺活量減少，彌散能力降低，甚至發生低氧血癥。

6 治療及預后

目前，AAV的治療基于疾病分型及嚴重程度，治療策略上主要以誘導緩解(3～6個月)、維持緩解(至少18個月)及預防復發三個過程。血管炎臨床研究聯盟和歐洲血管炎協會組織的多中心研究提供了AAV的治療策略[46]。

6.1 誘導緩解 環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)聯合糖皮質激素已成為AAV患者誘導緩解的標準治療方法，可顯著提高患者生存率。但免疫抑制劑CTX存在骨髓抑制、性腺抑制、感染加重等不良反應，限制了在人群中一定的應用[47-49]，并促進了其他治療方案的研究。

6.2 誘導緩解替代療法

6.2.1 甲氨蝶呤 研究表明[50]不合并其他臟器損害的GPA患者在口服CTX(2 mg·kg-1·d-1)或口服甲氨蝶呤(20～25 mg/w)，聯合潑尼松龍治療持續12個月，隨訪18個月后，其緩解率相同。但是，甲氨蝶呤組中肺部受累或有其他臟器受累的患者，其緩解時間明顯延長，并且18個月的復發率更高。當然，兩者均有不良反應，CTX組中患者更常見白細胞減少，而甲氨蝶呤組患者則更常見肝功能障礙。

6.2.2 霉酚酸酯 在歐洲11個國家42個中心聯合進行的一項霉酚酸酯與硫唑嘌呤預防AAV復發的對照試驗中[51]，結果顯示針對AAV患者，兩種治療都有不良事件發生率，但是霉酚酸酯不如硫唑嘌呤維持疾病緩解有效。

6.2.3 血漿置換 血漿置換的原理是在體外選擇性的去除過量的致病因子ANCA。目前有研究得到了血漿置換有降低腎衰竭風險的證據，但無降低死亡率的證據[52]。因此，建議將其作為嚴重肺泡出血及急進性腎小球腎炎患者的輔助治療[23，26，53-54]。

6.2.4 B細胞靶向治療 鑒于目前各學者提出的B細胞致病作用，有研究實驗證明CD20抗體利妥昔單抗的靶向抗B細胞療法與CTX誘導緩解效果相似，但具體仍在研究中[25，55]。

6.2.5 C5a受體抑制劑治療 在AAV中，由于既往的研究證明C5a及C5a受體相互作用發揮了關鍵的致病作用，因而阻斷C5a受體被認為是一個潛在的關鍵的治療靶點。CCX168(avacopan)是針對C5a受體即CD88的小分子抑制劑，歐洲血管炎研究組目前正在開展應用CCX168治療血管炎的多中心二期臨床試驗(Clinical Trialsgov Identifier：NCT01363388)。初步結果顯示CCX168能有效地替代激素誘導緩解，并且能避免糖皮質激素使用帶來的不良反應，提高患者生活質量。同時，北美開展的一項應用CCX168治療AAV的二期臨床試驗(NCT02222155)初步結果提示CCX168能提高臨床治療反應，具有一定的劑量依賴效應，而且并無不良事件的發生。應用CCX168治療AAV的三期臨床試驗即將開展。

6.3 維持治療

6.3.1 免疫抑制劑 緩解后的維持治療是每天2 mg/kg的硫唑嘌呤(至少維持18個月)[56]，目前已經取代CTX的長期治療而不增加復發率。甲氨蝶呤療效與硫唑嘌呤類似，但腎功能不全者禁用[57]。霉酚酸酯療效不及硫唑嘌呤，并且復發率增加。

6.3.2 糖皮質激素 目前有研究表明長期低劑量皮質類固醇治療可以顯著改變疾病活動并減少AAV患者的復發率，但長期使用與發病率增加有關，并且其維持治療時間、劑量及聯合治療方案目前都還不清楚[58]。

6.3.3 生物制劑 到目前為止，只僅有利妥昔單抗的先發性治療在維持緩解有文獻方面的報道，文獻顯示：標準劑量硫唑嘌呤和固定劑量輸注利妥昔單抗(500 mg/6個月，共18個月)利妥昔單抗復發率低于硫唑嘌呤(利妥昔單抗復發率為3.6%，硫唑嘌呤復發率為27%)[59]，當然仍需進一步的研究證實結果，并且該藥物的使用最佳時間、劑量及持續時間仍有待確定。此外，在CTX和糖皮質激素誘導緩解治療后，復方新諾明和安慰劑在GPA患者中對比的維持治療效果突出，并且復方新諾明在上呼吸道受累的患者復發率上顯出優勢，而在其他器官受累并不明顯。并且，對于接受利妥昔單抗(或CTX)作為維持治療的患者，復方新諾明可用于預防肺孢子菌蟲肺炎(Pneumocystisjirovecii pneumonia，PCP)[60]。

6.4 預防復發 大多數患者的復發是在糖皮質激素和免疫抑制劑維持治療后逐漸減量或停用期間[57]。PR3-ANCA陽性或診斷為GPA的患者復發風險高于MPO-ANCA陽性或診斷為MPA的患者[61-62]。對于這些患者，臨床多采取延長維持治療時間(24個月)并且證明有效。輕度復發患者，暫時增加糖皮質激素劑量(至0.5 mg/kg)即可有效。對于嚴重患者，可重新引入成功誘導治療的一線藥物。并且利妥昔單抗的再次治療也被列入復發患者治療的考慮中。

7 并發癥

并發癥是AAV患者死亡的重要原因，主要包括感染、惡性腫瘤、心血管事件等。在血管炎尚未被廣泛認知時，原發病導致的死亡是首位死亡原因，而隨著AAV被認識，隨著大劑量的激素和免疫抑制劑的應用，感染成為了第一年內死亡的主要原因，機會性感染中尤以肺孢子蟲菌引起的肺部感染發生率最高，因此，所有CTX治療的患者應預防性使用復方新諾明。而長期大劑量使用糖皮質激素的治療過程中應注意氟康唑預防真菌感染。此外，AAV患者需關注進行性多發性腦白質病，如果有發生，應立即減少或停用免疫抑制劑[63]。在北京大學第一醫院腎內科的一項研究[64]中發現，心腦血管事件是另一個AAV人群中值得關注的話題，尤其是在確診12個月以后，當免疫抑制治療強度逐漸減少，感染風險隨之降低，心腦血管事件逐漸取代感染成為首要死因。心腦血管事件的獨立預測因素包括高齡，高血壓和初始BVAS評分。前兩者作為AAV患者心腦血管事件獨立預測因素在既往研究中已經有所報道。同時，該項研究中發現BVAS作為心腦血管事件的獨立預測因素，這可能因為BVAS所體現的疾病活動度在某些程度上可以反映出患者的全身炎癥狀態，這種炎癥狀態與心腦血管事件發生相關。研究發現，AAV患者體內存在氧化過程增強、T細胞持續活化、調節T細胞數量下降等改變，這些病理生理機制均與加速動脈粥樣硬化過程相關，其中的病理生理機制及如何改善AAV患者的心腦血管預后值得進一步探討。

8 結語

ANCA相關性血管炎肺損害的發病機制、治療、預防仍然是臨床一大難題。但是，在國內、國際各研究中心的共同努力下，不斷有新的概念、治療標準提出，這將能使我們更加充分理解該病，并且給患者提供最合適的治療方案。

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