慢性阻塞性肺疾病急性加重的生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

承璐瀟 吳楨珍 吳超杰 黃茂

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

COPD 是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一,目前我國(guó)40歲以上人群COPD 的患病率約為13.7%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指呼吸癥狀急性惡化,導(dǎo)致需要額外的治療[2]。AECOPD 是COPD 重要的死亡因素,COPD 患者急性加重后3.67年病死率達(dá)50%,隨訪到7.77年時(shí)高達(dá)75%[3]。生物學(xué)標(biāo)志物是指任何能反映疾病進(jìn)程的分子或其他物質(zhì),它應(yīng)與疾病的發(fā)病、病理生理改變等過(guò)程密切相關(guān)。然而,目前AECOPD 的診斷幾乎完全基于醫(yī)生的臨床判斷,缺乏量化指標(biāo)。因此,迫切需要尋找特異性AECOPD 的生物標(biāo)志物,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)了一些潛在的生物標(biāo)記物,綜述如下。

1 嗜酸粒細(xì)胞

COPD 患者在穩(wěn)定期和急性加重期間均可表現(xiàn)出嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥。研究顯示AECOPD 期嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)340個(gè)/μl,重度急性加重患者再入院風(fēng)險(xiǎn)增高1.767倍[4]。COPD患者嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高 (≥200/μl 或≥2%),再入院時(shí)間縮短[5]。Hastie等[6]通過(guò)前瞻性研究表明,與血嗜酸粒細(xì)胞相比,痰嗜酸粒細(xì)胞增高(≥1.257%)的COPD 患者氣流阻塞更嚴(yán)重、生活質(zhì)量更差、肺氣腫更明顯;并且,痰嗜酸粒細(xì)胞增高與AECOPD次數(shù)正相關(guān);而外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不相關(guān),提示評(píng)估氣道嗜酸粒細(xì)胞水平在AECOPD 發(fā)展中更為重要。但一些研究提出了相反的結(jié)果。研究顯示血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞300/μl并持續(xù)2年以上并不是AECOPD的危險(xiǎn)因素,這些患者有更好的預(yù)后[7]。血液嗜酸粒細(xì)胞≥2%時(shí),中度、重度AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)并未增加[8]。COPD患者血嗜酸粒細(xì)胞增加與肺功能、生活質(zhì)量呈正相關(guān),并與10年病死率呈負(fù)相關(guān)[8-10]。2019年GOLD 慢性阻塞性肺疾病全球倡議中提出,單用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑 (longacting β2-adrenoceptor agonists,LABA) 持續(xù)惡化的COPD 患者,若每年有1次急性加重且外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl或者每年至少2次及以上中度AECOPD 或前一年至少有1次急性加重需要住院治療且外周血嗜酸粒細(xì)胞≥100/μl建議升級(jí)為L(zhǎng)ABA/吸入性糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroid,ICS)治療;使用LABA/長(zhǎng)效抗膽堿能拮抗劑 (long-acting antimuscarinic agent,LAMA))的持續(xù)惡化的COPD 患者,若血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100/μl建議升級(jí)為L(zhǎng)ABA/LAMA/ICS治療,若血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100/μl建議加用羅氟司特或阿奇霉素[2]。

2 非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸 (asymmetric dimethyl arginine,ADMA)

ADMA 是一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthase,NOS)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[11],來(lái)源于甲基化精氨酸在一些蛋白質(zhì)上的蛋白水解[12]。一氧化氮 (nitric oxide,NO)是由L-精氨酸 (L-Arg)通過(guò)NOS合成的,可引起血管、支氣管擴(kuò)張。血清ADMA 水平升高可導(dǎo)致NO 水平降低,進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮、血小板凝集增加、內(nèi)皮細(xì)胞黏附及血管肌細(xì)胞的增殖[13]。在COPD 中,存在L-Arg-NO 途徑的激活,其與炎癥及纖維化有關(guān)。有前瞻性研究顯示,穩(wěn)定期COPD 患者的ADMA 和L-Arg水平高于健康對(duì)照組,另外,AECOPD 患者的 ADMA 及對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸(symmetry dimethyl arginine,SDMA)水平較其他組增加明顯[14]。同時(shí),ADMA 與 AECOPD 的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14-15]。一項(xiàng)觀察隊(duì)列研究了 AECOPD 患者 L-Arg、ADMA 和SDMA 與其臨床預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn) ADMA 是AEOPD 患者全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

3 血清膽紅素

膽紅素是一種體內(nèi)抗氧化劑,可以保護(hù)脂質(zhì)免受氧化應(yīng)激、組織變性和死亡[17]。吸煙和其他環(huán)境氧化劑污染可顯著降低血清膽紅素濃度,但戒煙后不久血清膽紅素會(huì)迅速升高[18]。Apperley等[19]發(fā)現(xiàn)膽紅素與COPD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈負(fù)相關(guān),輕度至中度COPD 患者血清膽紅素增高時(shí),第一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volumone in one second,FEV1)水平增高,并且FEV1下降速度減慢。另有研究通過(guò)對(duì)辛伐他汀用于預(yù)防中度至重度COPD 惡化研究和阿奇霉素用于預(yù)防COPD 惡化研究的數(shù)據(jù)再分析發(fā)現(xiàn),血清膽紅素濃度高與AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)低獨(dú)立相關(guān),有望成為AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)的新的預(yù)測(cè)因子[20]。

4 利尿肽及和肽素

利尿肽家族中如腦鈉肽 (brain natriuretic peptide,BNP)和心房鈉尿肽 (atrial natriuretic peptide,ANP)都可作為心力衰竭的生物標(biāo)記物,由于N-末端B 腦鈉肽原(NT-proBNP)和BNP 是等分子生成且生物半衰期較長(zhǎng),臨床應(yīng)用更多見(jiàn)。研究顯示,NT-proBNP 可以作為AECOPD 期患者左心室收縮功能障礙的診斷標(biāo)志物,其截?cái)嘀禐? 505 pg/m L[21]。另有研究表明對(duì)于不伴有左室收縮功能障礙的AECOPD 患者,更高水平的NT-proBNP 提示這部分AECOPD 患者需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房,并且住院時(shí)間更長(zhǎng),但并不能預(yù)測(cè)AECOPD 患者的預(yù)后以及是否需要機(jī)械通氣治療[22]。心房利鈉肽前體中間片段 (MR-pro ANP)是心衰的新型生物標(biāo)記物。MR-pro ANP 與AECOPD 患者的死亡率相關(guān),提示其可以預(yù)測(cè)AECOPD的預(yù)后[23]。和肽素是一種與精氨酸加壓素 (arginine vasopressin,AVP)同源的含有39 個(gè)氨基酸殘基的糖肽,與急慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān)。近年來(lái)有研究表明,和肽素是AECOPD 2年死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,并且在用于 AECOPD 的危險(xiǎn)分層上的價(jià)值優(yōu)于 NT-proBNP[24]。

5 微小核糖核酸 (microRNA)

近年來(lái)研究顯示,一些循環(huán)microRNA 在AECOPD 期表達(dá)水平升高。與穩(wěn)定期相比,AECOPD 患者的循環(huán)miR-146a和miR-146b水平下調(diào),且miR-146a的水平與腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6、IL-8和LTE-4表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),miR-146b與IL-1β和白三烯B4 (1eukotriene B4,LTB-4)表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[25]。AECOPD 患者miR-125b表達(dá)水平高于穩(wěn)定期COPD 患者,且與TNF-α、IL-8和LTB-4的水平呈正相關(guān),經(jīng)相應(yīng)治療后,AECOPD 患者血漿中miR-125b的水平較前下降[26]。

6 生長(zhǎng)分化因子-15 (growth differentiation factor 15,GDF-15)

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的細(xì)胞因子,也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子-1 (macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)[27]。GDF-15在大多數(shù)實(shí)質(zhì)組織中僅極低水平表達(dá),在健康人體內(nèi),唯一表達(dá)高水平GDF-15 的人體器官是胎盤(pán)。在接收到不同細(xì)胞應(yīng)激信號(hào) (如缺氧、炎癥、短波長(zhǎng)光暴露和組織損傷)的刺激后,其表達(dá)上調(diào)。研究表明在AECOPD 期間,血清GDF-15 的水平顯著升高,是AECOPD 患者住院不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[28]。研究顯示GDF-15的敏感度 (76%)、特異度 (62%)和診斷準(zhǔn)確性(69%)等均高于C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)(69%、48%、59%),其截?cái)嘀禐?33 ng/m L[29]。有基于大量COPD 患者的橫斷面和縱向數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn),血漿GDF-15水平與吸煙、AECOPD、惡病質(zhì)和FEV1水平低等基線特征有關(guān),GDF-15 水平增高與COPD 患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)增大、FEV1和FVC 下降的速度增快、病死率增高相關(guān)[30]。

7 其他生物學(xué)標(biāo)記物

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 (insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)家族是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors 1,IGF-1)的載體蛋白。與IGFBP1～6不同,IGFBP7 與胰島素的親和力更強(qiáng),并參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、衰老和黏附。研究發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者血清IGFBP7較正常人升高,而且與AECOPD 的嚴(yán)重程度正相關(guān),但與CRP 等無(wú)明顯的相關(guān)性。AECOPD 患者接受規(guī)范治療后,其IGFBP7的水平明顯降低[31]。半乳糖凝集素-3 (galectin 3,Gal-3)是一種b-半乳糖苷結(jié)合凝集素,是重要的促炎介質(zhì),研究發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者血清Gal-3增加,且其表達(dá)水平與吸煙、高敏CRP、pro-BNP 正相關(guān)[32]。可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體 (soluble urokinase-plasminogen activator receptor,su-PAR)是一種非特異性風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物,研究發(fā)現(xiàn)suPAR 水平升高是COPD患者30 d內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[33]。Bartziokas等[34]發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平可以協(xié)助AECOPD 患者的危險(xiǎn)分層,AECOPD 患者血清尿酸水平增高與30 d內(nèi)的病死率和1年內(nèi)再加重入院的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),患者住院時(shí)間延長(zhǎng),需要機(jī)械通氣或入住重癥監(jiān)護(hù)病房。趨化因子配體18 (chemokine C-C motif ligand 18,CCL-18)是一種在肺內(nèi)高表達(dá)的由樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌的炎性趨化因子,有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)有1 次及以上AECOPD 患者,血清CCL-18水平升高,且與需要住院治療的急性發(fā)作頻率密切相關(guān),在多變量分析中發(fā)現(xiàn)CCL-18 是住院惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。IL-8是全身炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子,最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明,頻繁急性加重的COPD 患者血清中IL-8 的水平明顯升高,急性加重風(fēng)險(xiǎn)增大,預(yù)后差[36]。AECOPD 患者痰巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素的比例可以預(yù)測(cè)AECOPD 的風(fēng)險(xiǎn),含鐵血黃素水平與IL-6 水平正相關(guān),含鐵血黃素陽(yáng)性率每增加1%,感染引起AECOPD的患者人數(shù)約增加4%[37]。顆粒蛋白前體是一種多效糖基化蛋白前體,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。AECOPD 患者血清中顆粒蛋白前體的水平升高,且其表達(dá)水平與FEV1%預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān),與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比以及CRP水平呈正相關(guān)[38]。

8 總結(jié)與展望

COPD 是具有多種表型的異質(zhì)性疾病,AECOPD 是COPD 患者健康惡化、病死率增加的主要原因。臨床上仍然缺乏簡(jiǎn)單、靈敏、特異性和可重復(fù)的生物標(biāo)志物,目前發(fā)現(xiàn)的如上述一些生物標(biāo)記物在一定程度上有助于AECOPD 的診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷,亦有可能成為新的治療靶點(diǎn)。COPD 的表型、內(nèi)型 (endotype)及基因型的研究將有助于生物標(biāo)記物的確立,理想的生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用仍需更多的研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突