慢性阻塞性肺疾病患者通氣效率的影響因素分析

趙珊 乜慶榮 王浩彥 韓雪峰 杜鳳云 劉春蕊

1北京市房山區良鄉醫院呼吸與危重癥醫學科 102401;2首都醫科大學附屬北京友誼醫院呼吸科100050

COPD 是一種常見的,可以預防和治療的疾病,以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。世界范圍的流行病學調查研究顯示,COPD的全球發病率約11.7%,并且患病率和病死率逐年增高,是目前世界范圍內的第3 大死亡原因[2-3],已成為嚴重的公共衛生問題和沉重的社會經濟負擔。COPD 患者由于存在持續的氣流受限、肺功能下降而導致心肺運動功能異常。但是研究表明COPD 患者運動時心肺功能下降的速度要快于肺功能受損程度的進展速度[4-5],推測原因可能與肺過度充氣造成吸氣肺活量和有效通氣量減小、肺內氣體交換異常有關[6]。

心肺運動試驗 (cardiopulmonary exercise testing,CPET)將患者從靜息到運動狀態、再到最大極限狀態及恢復期全過程中的呼吸、氣體交換、心電、血壓、血氧飽和度等進行規范化、連續動態監測和數據分析,能夠對患者整體功能狀態進行客觀定量的評估[7-8],是測定評估運動時心肺運動功能最可靠的方法。目前已有一些研究分析了相關因素如性別差異、年齡、體質量指數 (body mass index,BMI)等對COPD 心肺運動參數的影響[9-11],但目前研究結論尚不統一。因此,本研究的目的是分析COPD 患者通氣效率的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據入選標準和排除標準選擇2016年1月至2016年12月在北京市房山區良鄉醫院呼吸與危重癥醫學科就診的穩定期COPD 患者67例。入選標準： (1)確診的COPD 患者,COPD 診斷依據GOLD 指南[1],有呼吸困難,慢性咳嗽或咳痰癥狀以及COPD 風險因素暴露史的患者,吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%,持續存在氣流受限。 (2)穩定期COPD 患者,經規范治療后臨床穩定≥6周,即在過去的6周內沒有因為病情變化改變藥物治療方案及藥物劑量。(3)年齡40～80歲。 (4)靜息狀態吸入空氣情況下經皮血氧飽和度 (percutaneous oxygen saturation,SPO2)＞88%。排除標準：(1)患有其他肺部疾病如支氣管擴張癥 (COPD 合并支氣管擴張者除外)、間質性肺病、支氣管哮喘、囊性纖維化、感染性肺部疾病、胸廓畸形或肺切除術等病史;(2)嚴重心血管疾病如急性左心衰、惡性心律失常、未控制的高血壓、近1個月內有急性冠脈綜合征病史;(3)其他系統重大疾病史如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、活動期自身免疫性疾病、影響活動的下肢骨關節疾病、腦血管疾病后遺留肢體活動障礙、認知障礙和精神異常。本研究經北京房山區良鄉醫院臨床醫學倫理委員會批準,所有受試者入組前均告知其所參與的研究項目內容及所涉及的風險與收益,并簽署 《知情同意書》。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 采集及準備所有入選者記錄性別,年齡,測量身高、體質量,計算BMI[BMI=體質量 (kg)/身高的平方 (m2)],測量血壓、脈搏、靜息狀態吸入空氣時SPO2。確認患者于肺功能檢查前72 h內未使用H1受體拮抗劑,未口服、肌注和靜脈用腎上腺皮質激素類藥物;肺功能檢查前24 h 未使用吸入型長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarinic antagonist,LAMA)、吸入型長效β2受體激動劑/激素 (long-actingβ2 receptor agonist/inhaled corticosteroids,LABA/ICS)復方制劑;肺功能檢查前4 h未使用吸入型短效抗膽堿能藥物 (short-acting muscarinic antagonist,SAMA)及吸入型短效β2受體激動劑 (shortactingβ2receptor agonist/inhaled corticosteroids,SABA)。

1.2.2 靜態肺功能測定 采用德國JAEGER 公司的Master Screen肺功能儀進行常規肺通氣功能測定,患者取端坐位,以鼻夾夾鼻,用唇緊密包繞咬口器,確保口鼻無漏氣。測定的參數包括FVC、第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1占預計值的百分比(FEV1predicted,FEV1%pred)、FEV1/FVC。質量控制：進行肺功能檢查前,根據室溫、室壓、濕度等對溫度、環境大氣壓、水蒸氣飽和度和氣體狀態進行常規校正。操作時按照肺功能指南要求進行測定,使呼氣容積/時間曲線平滑,達到容量平臺,要求至少獲得3 次可接受的測試,且2 次最佳FVC與FEV1之間的差值≤150 ml[12]。根據結果進行氣流受限嚴重程度分級,GOLD1 級：FEV1%pred≥80%,GOLD 2級：50%≤FEV1%pred＜80%,GOLD 3 級：30%≤FEV1%pred＜50%,GOLD 4級FEV1%pred＜30%[1]。

1.2.3 CPET 采用德國JAEGER 公司的Master Screen CPET 測試儀進行測定,選用功率自行車的方式進行,采用1 min斜坡式遞增功率自行車方案,運動試驗開始休息2 min,起始3 min為無負荷踏車運動,3 min后遞增運動開始,采用癥狀自限性運動方案,運動至受試者最大耐受量。檢查當日餐后約2 h進行,整個運動過程車速保持在50～70 r/min。實時測定并監測心電圖和SPO2,每隔2～3 min測定一次血壓,以保證運動安全。運動結束后由系統分析,根據公式EqCO2=VE/VCO2分別計算得出靜息狀態下二氧化碳通氣當量 (carbon dioxide equivalent ventilation in rest,EqCO2rest)、無氧閾時二氧化碳通氣當量 (carbon dioxide equivalent ventilation in anaerobic threshold,EqCO2at)、最大運動狀態下二氧化碳通氣當量 (carbon dioxide equivalent ventilation in maximum movement,EqCO2max)。判斷受試者是否達到最大運動量的主要根據：(1)癥狀自限,即經最大努力也不能維持功率自行車在50 r/min以上; (2)達到次極量心率,即最大預計心率(220-年齡)的80%以上。出現以下情況需終止試驗：(1)運動中血壓下降低于運動前20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),或收縮壓＞220 mm Hg;(2)血氧飽和度＜85%或出現嚴重低氧血癥的癥狀; (3)心電圖出現ST 段斜行向下壓低＞2 mv持續2 min以上或ST 段抬高＞2 mv;(4)出現心肌缺血所致的胸痛;(5)嚴重心律失常,如二度或三度房室傳導阻滯,持續室性心動過速,頻發室性早搏,快速房顫等; (6)中樞神經系統癥狀如眩暈、視覺障礙、共濟失調、意識障礙等。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計處理。首先進行數據正態性分析檢驗,正態性分布的數據采用±s表示。兩組間參數比較采用獨立樣本t檢驗,多組間參數比較采用方差分析,相關性分析采用Pearson相關分析,篩選影響因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 入選穩定期COPD 患者67 例,其中男54例,女13例,年齡 (65±8)歲,身高(166±8)cm,體質量 (68±12)kg,BMI(24.7±4.6)kg/m2,FEV1%pred (48±16)%,FEV1/FVC (51±11)%。按照氣流受限嚴重程度進行GOLD 分級,其中GOLD 1級2 例,約占總人數3%,GOLD 2級23例,約占總人數34%,GOLD 3級34 例,約占總人數51%,GOLD 4 級8 例,約占總人數12%。

2.2 穩定期COPD 患者EqCO2參數影響因素分別將參數EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max設為因變量Y1、Y2、Y3,性別、年齡、身高、體質量、BMI依次為自變量X1、X2、X3、X4、X5行多元線性回歸分析,進一步明確上述因素對EqCO2的影響作用。采用逐步加入自變量的方法,經F 檢驗,總的回歸方程均有意義,結果顯示：(1)EqCO2rest影響因素回歸方程：Y1=47.357-0.505×X5。BMI 的標準化系數的絕對值為-0.378;(2)EqCO2at影響因素回歸方程：Y2=46.894-0.202×X4,體質量的標準化系數為-0.408。(3)EqCO2max影響因素回歸方程：Y3=43.394-0.527×X5,BMI 的標準化系數為-0.394。

2.3 COPD 患者BMI與EqCO2相關性分析COPD 患 者 BMI 與 EqCO2rest、EqCO2at 及EqCO2max 均呈顯著負相關 (r= -0.430、-0.403、-0.394,P值均＜0.001)。見圖1～3。

圖1 BMI與EqCO2 rest的相關性

圖2 BMI與EqCO2 at的相關性

圖3 BMI與EqCO2 max的相關性

2.4 不同BMI組COPD 患者EqCO2比較 根據中國肥胖問題工作組推薦的中國成年人BMI分類標準將穩定期COPD 患者進行分組,BMI＜18.5 kg/m2為體質量過低組 (5例);18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為體質量正常組 (28 例);24.0 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2為超重組 (17例);BMI≥28 kg/m2為肥胖組 (17例)[13]。結果提示：4 組 COPD 患者 EqCO2rest 比較,F=4.662,P=0.005,在檢驗水平為0.05水平下,認為4組COPD 患者間的EqCO2rest值有差別,其中肥胖組EqCO2rest(31.2±4.5)低于體質量正常組 (37.6±6.7),差異有統計學意義 (P=0.001);4 組 COPD 患 者 EqCO2at 比 較,F=4.246,P=0.009,認為4 組 COPD 患者間的EqCO2at值有差別,肥胖組EqCO2at (28.9±4.2)低于體質量正常組 (35.1±6.5),差異有統計學 意 義 (P=0.001);4 組 COPD 患 者EqCO2max比較,F=5.061,P=0.003,認為4組COPD 患者間的EqCO2max值有差別,其中肥胖組EqCO2max (26.1±3.7)低于體質量正常組(32.8±6.5)及超重組 (30.9±6.4),差異均有統計學意義 (P分別為＜0.001、0.016)。見圖4～6。

圖4 4組COPD患者EqCO2 rest值比較

圖5 4組COPD患者EqCO2 at值比較

圖6 4組COPD患者EqCO2 max值比較

2.5 不同BMI組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO2分析 不同BMI組COPD 患者在靜息狀態下、無氧閾及最大運動狀態下的EqCO2,即EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max 均 呈 下 降 趨勢,但體質量過低組最大運動時EqCO2與靜息狀態下及無氧閾時相比,差異均有統計學意義 (P=0.045、0.044),體質量正常組及肥胖組最大運動時EqCO2與靜息狀態下相比,差異具有統計意義 (P=0.007、0.001),超重組差異無統計學意義 (P＞0.05)(表1)。

表1 4組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO 2 分析 (±s)

表1 4組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO 2 分析 (±s)

注:EqCO2 rest為靜息狀態下二氧化碳通氣當量；EqCO2 at為無氧閾時二氧化碳通氣當量；EqCO2 max為最大運動狀態下二氧化碳通氣當量；與EqCO2 rest比較，a P ＜0.05;與EqCO2 at比較,b P ＜0.05

組別 例數 EqCO2 rest EqCO2 at EqCO2 max體質量過低組 5 33.8±3.6 33.8±3.7 29.5±1.0ab體質量正常組 28 37.6±6.7 35.1±6.5 32.8±6.5a超重組 17 34.3±5.2 31.9±6.3 30.9±6.4肥胖組 17 31.2±4.5 28.9±4.2 26.1±3.7a

3 討論

已有研究發現COPD 患者主觀的勞力性呼吸困難癥狀與靜態肺功能指標并不完全匹配,尤其對于輕度、中度患者,臨床癥狀不明顯,靜息狀態下肺功能下降也不明顯,但患者的心肺儲備功能已經出現了明顯下降,這可能是由于靜態肺功能僅反映了患者的通氣能力,并未能評估COPD 可能合并的心臟、骨骼肌等肺外臟器受損,以及營養狀態、心理因素失衡等的影響[14-16]。CPET 是目前唯一能夠精確定量運動耐力的手段,雖然在COPD 的診斷方面尚不如常規肺功能更有價值,但是它在判斷COPD 的嚴重程度、預測生存時間、鑒別呼吸困難的原因、診斷合并肺血管病變、評估治療效果、指導肺康復訓練等方面有著重要的用途[17]。

EqCO2是CPET 中一項非常重要的參數,它是通過VE/VCO2計算得出的,指每排出1L 的CO2與所需要的通氣量之間的關系,數學上這種關系可以用比值或斜率來表示,又稱通氣效率,在臨床上具有很重要的意義,EqCO2的上升意味著通氣效率的下降。目前研究發現在運動高峰時,COPD 患者EqCO2較正常人明顯增高,原因可能與生理死腔氣量/潮氣量的增加有關,提示COPD患者存在通氣效率的明顯降低[18]。本研究入組COPD 患者的BMI為 (24.7±4.6)kg/m2,此時回歸方程提示BMI可能為影響靜息狀態及最大運動時通氣效率的指標,并且BMI與EqCO2rest、EqCO2at及EqCO2max均呈顯著負相關,也就是說隨著BMI升高,靜息狀態、無氧閾及最大運動時EqCO2均呈下降趨勢,通氣效率增高。BMI綜合了受試者的身高和體質量兩項指標,可以更好地反映成人體質量與身高關系,判斷胖瘦程度,能夠粗略反映人體的營養狀況,同時由于比較容易獲得,是目前用于判斷人體營養不良與肥胖的重要生理指標。目前研究認為在健康成年人中,BMI是影響深吸氣量的獨立因素[19]。而對于COPD 患者,目前研究大多關注的是營養不良,認為低BMI會造成COPD 患者病死率增加,對COPD 進行營養干預,對改善COPD 患者生活質量、氣促狀況和預后可能有一定的作用[9,20-21],但是肥胖對于COPD 患者的影響目前尚有爭議。一項關于黑龍江地區COPD 流行病學調查資料顯示,合并心血管疾病的COPD 患者患肥胖病的風險增加[22],并且肥胖會造成脂肪堆積從而限制肺的呼吸運動,引起呼氣儲備減少、功能殘氣量接近殘氣量等變化,出現氣流受限以及動態性肺過度充氣,最終引起呼吸困難以及活動受限[23]。但也有研究認為COPD 患者超重或肥胖可能對病死率具有一定的保護作用,COPD 患者體質量每增加1 kg/m2,病死率降低大約5%[24],與正常體質量COPD 患者相比,低體質量患者病死率高,而超重及肥胖組的病死率卻較低[25]。這種明顯的 “肥胖悖論”的病理生理基礎目前還不明確。

本研究同時發現體質量過低組、體質量正常組、超重組及肥胖組COPD 患者比較,肥胖組EqCO2rest(31.2±4.5)低于體質量正常組(37.6±、6.7),肥胖組EqCO2at (28.9±4.2)低于體質量正常組 (35.1±6.5),而肥胖組EqCO2max (26.1±3.7)低于體質量正常組(32.8±6.5)及超重組 (30.9±6.4),差異有統計學意義。一項入組了54例COPD 患者的研究發現雖然肺功能GOLD 3級組VO2max和最大運動負荷功率均明顯低于GOLD 2級組,但兩組患者的EqCO2水平差異無顯著統計學意義,這一現象說明COPD 患者通氣效率的下降可能不是單純由氣流受限所致[26]。分析肥胖組COPD 患者EqCO2降低的原因可能為：運動中肥胖患者生理死腔的減少更為明顯,所以通氣效率發生了改善;異常的動態過度充氣力學機制限制了EqCO2的升高;肥胖本身導致了FEV1下降,致使這類受試者被歸類為有嚴重的COPD,但是事實上他們的疾病和肺功能并沒有被評估的那么嚴重[27],也就是說靜態肺功能過高地判斷了肥胖患者COPD 的嚴重程度。

國內外一些研究認為低體質量指數是評估COPD 預后的一個獨立危險因素,不但影響患者的活動耐力及生活質量,還增加患者的住院率、病死率。薛兵等[28]研究了38 例COPD 患者,發現＜21 kg/m2的低體質量組住院時間為 (41±11)d,死亡4例,出院至復發時間 (53±13)d,均高于正常體質量組或超重組。但是本研究未發現體質量過低組COPD 患者EqCO2與體質量正常組存在差異。這與近期Maekura等[29]的研究結果是一致的,該研究發現使用BMI、峰攝氧量作為評估COPD患者7年生存率的指標,風險比分別為0.895和0.999,與晚期患者的病死率無顯著相關性。但是本研究低體質量組COPD 患者數量較少,只有5例,占7.5%,需注意是否是樣本量過少造成的偏差,應擴大樣本量做進一步驗證。

袁瑋等[26]通過對54 例COPD 患者行 CPET,結果發現 COPD 患者的 EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max呈進行性下降。這一情況與健康人不同,健康人運動過程中EqCO2會隨運動功率的增加呈雙曲線樣減少[30]。原因可能與COPD 患者呼吸肌肌力下降,呼吸中樞調節異常,導致吸氣肌力降低、吸氣驅動效應下降,造成VE下降有關,故出現運動中EqCO2的持續下降。而本研究發現雖然不同BMI組COPD 患者在靜息狀態下、無氧閾及最大運動狀態下EqCO2呈下降趨勢,其中體質量過低組最大運動時EqCO2與靜息狀態下及無氧閾時EqCO2相比均有明顯降低,體質量正常組及肥胖組最大運動時EqCO2與靜息狀態下EqCO2相比有明顯降低,但未發現無氧閾與靜息狀態下EqCO2差異有統計學意義。分析可能的原因為運動在無氧閾之下,血中乳酸無明顯增高,但當運動超過無氧閾后,機體的乳酸明顯增加,緩和堿中和反應產生的CO2會加重呼吸負擔,使運動受限[31],同時COPD 患者由于存在肺動態過度充氣,潮氣量不能增加,從而造成最大運動時EqCO2的明顯下降,通氣效率升高。不同BMI對于EqCO2的影響,還需進一步研究證實。

但需要注意的是,由于BMI并不能準確判別肥胖是由于脂肪過多還是肌肉過多引起的,也不能準確判斷患者骨骼肌消耗的情況,因為有些患者臨床可以沒有明顯的體質量減輕,僅表現為肌肉的萎縮,在今后的研究中可采納去脂體質量等相關指標進行進一步探討。另外由于本研究納入的COPD患者中GOLD1 級患者較少2 例,僅約占總人數3%,因此僅能反映GOLD2～4級患者的心肺運動參數的情況。

本研究通過對67例穩定期COPD 患者CPET參數的分析,認為BMI與通氣效率呈明顯負相關,肥胖的COPD 患者可能存在更高的通氣效率,最大運動時通氣效率明顯增加。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突