呼吸道病毒感染對兒童中、重度哮喘急性發作以及治療轉歸的影響

孫遜 屈昌雪 王尚 郝琳 劉曉鳴

徐州市兒童醫院呼吸科221000

哮喘是兒童常見的氣道可逆性慢性炎癥,主要由多種激發因子導致氣道平滑肌收縮,引起患兒反復喘息、咳嗽、呼吸困難等。目前認為,呼吸道病原體是引起患兒哮喘急性發作的重要因素之一。據相關研究統計60%～90%的兒童哮喘因素有是由呼吸道病原體引起[1-2]。可能導致兒童哮喘的病原體包括呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus,RSV)、流感病毒B (influenza virus B,IVB)、副流感病毒 (parainfluenza virus,PIV)、人鼻病毒 (human rhinovirus,HRV)以及肺炎支原體等,其中RSV 所占比例40%～60%[3]。對于呼吸道病毒是否誘發哮喘急性發作,目前仍無確切證據可以證實。研究發現在急性發作兒童呼吸道內檢測到HRV 存在,因此認為病毒可能與哮喘急性發作有關[4]。另外有研究發現在嚴重哮喘的兒童氣管中還檢測出存在腸病毒G68,認為此病毒可能與哮喘惡化有關[5]。

對于兒童哮喘治療,目前研究均認為糖皮質激素對緩解兒童重癥哮喘效果顯著。呼吸道病毒是否會干預治療效果,目前并無確切研究。本研究旨在通過對在我院進行治療的急性發作哮喘兒童呼吸道病原體進行檢測,分析其對兒童重癥哮喘以及治療的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選患兒為2015年3月至2017年12月在徐州市兒童醫院急診入院的哮喘急性發作兒童488例,其中男235例,女253例;年齡范圍為2～12 歲。據全球哮喘防治創議 (GINA)2009[6]將哮喘急性發作分為輕、中、重三度。其中輕度患兒137例,中度281例,重度70例。急性期判定如下：對于≥3歲患兒,在原有哮喘已控制的情況下,出現哮喘急性發作原有藥物無法控制,需要進行住院治療,對于＜3歲患兒則根據患兒肺功能測試結果變化進行判定。納入標準：(1)患兒在就診時有呼吸道感染征象,如發熱、鼻塞、噴嚏、流涕等;(2)臨床上出現喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀,重者伴低氧血癥或CO2儲留; (3)病程在1 周以內,外周血白細胞總數＜10.0×109/L,中性粒細胞比例＜60%。排除標準： (1)病程＞1周,外周血白細胞總數＞12×109/L,中性粒細胞比例＞60%;(2)無法排除氣管炎、藥源性哮喘、運動性哮喘或者異物吸入情況;(3)合并慢性呼吸道疾病;(4)患兒存在激素類藥物治療禁忌證。

1.2 治療方法 輕度哮喘治療方案：霧化吸入治療,硫酸特布他林片 (博利康尼,AstraZeneca AB產,批號：H20140108)5 mg/次 (＞20 kg)或者2.5 mg/次 (＜20 kg);吸入用布地奈德混懸液(普米克令舒,阿斯利康制藥有限公司,批號：H20140475)0.5 mg/次 (＜20 kg),＞20 kg,1 mg/次 (20 kg)。共同加入生理鹽水中,2 次/d吸入。對β2受體激動劑治療反應不佳的患兒,霧化中加入抗膽堿藥異丙托溴銨 (可必特,Laboratoire Unither公司產,批號：H20150173),每次250μg,2 次/d。中、重度哮喘治療方法：(1)靜脈應用糖皮質激素：以甲潑尼龍每次1～2 mg/kg或琥珀酸氫化可的松每次5～10 mg/kg靜脈注射,每日2～3次。癥狀緩解后,逐漸減低劑量滴注;(2)口服激素：強的松2 mg/kg (最大劑量40 mg/d)或者0.3 mg/kg地塞米松;

1.3 呼吸道病原體檢測方法 患兒在確診當天應用負壓吸引器抽取鼻咽分泌物2～4 ml置于離心管中,加入PBS液4～8 ml后震蕩3～5 min,以300～500 r/min離心10 min,棄上清液加入PBS重復離心10 min,取沉淀物加入PBS制成纖毛柱狀上皮細胞懸濁液待測。檢測方法采用免疫熒光法,檢測包括RSV、HRV、PIV、IVB、腺病毒、冠狀病毒等,應用熒光定量PCR 法檢測肺炎支原體和肺炎衣原體。陽性結果判定標準：病毒感染陽性：將視野放大200倍,如視野中陽性細胞數＞2個則為陽性;肺炎支原體、肺炎衣原體感染陽性：肺炎支原體、肺炎衣原體基因拷貝＞5.0×102/ml時即為陽性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學分析軟件,計數資料采用率或者百分比表示,兩組間采用χ2檢驗。多因素之間相關性采用線性回歸和Logistic回歸分析,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒病毒檢出率 共收集488個標本,檢測出病原體290例 (60.67%),其中288例患兒病毒檢測陽性,2例患者肺炎支原體檢測陽性。單病原體陽性共252例,占所有病原體的86.90%,兩種或兩種以上病原體陽性共38例,占13.1%。所檢測出的病毒中,HRV-C 在所有病毒中所占比例最高 (n=92,31.72%),其次為RSV (A/B)(n=88,30.34%)。137例輕度患兒中,檢測出病原體患兒共68例,占49.63%,351例中、重度患兒中檢測出病原體患兒共222例,占63.25%。輕度哮喘患兒病毒檢出率、混合感染 (病原體檢出率≥2)所占比例以及各病原體所占比例與中、重度哮喘相比差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表1。

表1 患兒病毒檢出率 (例)

2.2 患兒治療轉歸與病毒關系 488 例患兒中,治療好轉408 例 (83.61%)共檢測出病原體227例,包括輕度患兒69例 (14.13%)和中、重度患兒158 例 (32.37%);治療不佳患兒80 例(16.39%),共檢測出病原體63 例,包括輕度19例 (3.89%)和中、重度44例 (9.01%)。治療不佳患兒中病原體陽性如HRV、RSV、PIV 陽性所占比例明顯高于治療好轉患兒,差異有統計學意義(χ2=19.38,22.37,54.13,22.41,P值 均 ＜0.01)。見表2。

2.3 病毒感染與哮喘急性發作和治療失敗相關性 RSV-B和PIV 感染與中、重度哮喘發作有關(調 整 后 的 95%CI：-22.94% ～4.25% 和-44.47%～-18.93%),混合感染及HRV、腸病毒D68、IVB、RSV-A、腺病毒和冠狀病毒感染與哮喘急性發作無相關性 (圖1)。病毒感染與患兒治療失敗存在相關性 (95%CI：3.33% ～13.15%),其中RSV、IVB 和PIV 感染與治療失敗存在高度相關性 (95%CI：14.14% ～28.71%,17.88%～57.23%和20.4%～73.0%),而混合感染及HRV、腸病毒D68、腺病毒和冠狀病毒感染與患兒治療失敗無相關性 (圖2)。

3 討論

哮喘急性發作是導致兒童住院的常見原因之一,據統計全國兒童哮喘患病率高達8.2%,其中有69%患兒曾經因急性發作而住院[7]。目前對兒童哮喘發病機制尚無統一定論,而氣道慢性炎癥是目前較多被認為是導致兒童哮喘的主要原因。而呼吸道病毒感染則被認為與兒童哮喘密不可分。有研究稱嬰幼兒時期感染病毒是導致氣道黏膜損傷、誘發氣道非特異性炎癥以及氣道高反應性的主要原因[8]。同樣研究發現人HRV 在哮喘兒童中存在高流行性,認為其與兒童哮喘急性發作存在一定相關性。

本研究發現,呼吸道HRV 陽性與哮喘急性發作無相關性,RSV 和PIV 與重癥哮喘急性發作存在關系。說明兩者感染會導致哮喘急性發作。機制可能是兩種病毒感染導致兒童細支氣管炎以及引起機體Th1/Th2失調有關[9]。目前認為Th1/Th2平衡理論是哮喘發作的機制[10]。RSV 表面功能蛋白包括F 蛋白和G 蛋白,其中F 蛋白能夠引起Th1型炎性反應,G 蛋白由于缺少神經氨酸酶和血凝素,主要導致Th2型炎性反應。已患哮喘的患兒,再次感染此病毒后可使Th2反應增強,導致Th1/Th2失衡,引起哮喘急性發作[11]。Kim 等[12]研究發現,合并RSV-B 感染患兒血液中IL-5 明顯增加,提示存在Th2過度反應。

表2 不同治療結果下病原體檢出情況 (例)

圖1 病毒陽性與哮喘急性發作相關性

圖2 病毒陽性與治療失敗相關性

本研究還顯示呼吸道病毒感染卻與哮喘治療失敗存在相關性,并且治療失敗與混合感染無關,而與病毒種類有關,本研究發現治療失敗與RSV、IVB和PIV 存在高度相關性。這可能與病毒干擾激素類藥物作用有關。猜測這些病毒可能會降低患兒對吸入性抗膽堿藥物敏感性,但是并無相關研究證明。僅有研究證實RSV 導致的毛細支氣管炎會引起患兒對皮質類固醇和支氣管擴張類藥物反應性下降[13]。另外有研究發現IVB 可能會影響到哮喘患兒治療,認為哮喘兒童應該作為流感免疫接種的優先群體[14]。

綜上所示,我們認為呼吸道病毒感染和兒童哮喘急性發作并無相關性,但是會干預哮喘的相關治療。因此,對于哮喘急性發作患兒,在住院治療期間應該常規對呼吸道病毒進行檢測,避免因為哮喘掩蓋病毒感染,從而影響哮喘相關治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突