慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病肺功能改變的研究進展

劉麗君 陳燕

中南大學湘雅二醫院呼吸與危重癥醫學科,長沙410000

COPD 是一種以持續氣流受限為特征的呼吸系統常見疾病,在世界范圍內其發病率和病死率均很高,且呈上升趨勢,到2020年將成為人類當前疾病死亡原因的第三位[1-2]。COPD 是一種氣流受限不完全可逆,呈進行性加重的肺部疾病,COPD 患者肺功能隨著疾病的進展而進行性減退,這可嚴重影響患者的生活質量,COPD 不僅累及肺部,還可合并全身性疾病,包括體質量下降、骨質疏松、骨骼肌萎縮、心血管疾病、內分泌紊亂、糖尿病等[3]。糖尿病作為一種以血糖升高為主要特征的慢性代謝性疾病,其可引起人體心腦血管、視網膜、腎臟及神經的慢性損害及功能障礙[4]。近年來有研究表明糖尿病可影響COPD 的進展和預后,這可能與高血糖可增加肺部的炎癥或細菌感染的易感性有關,也與糖尿病會引起肺臟微血管病變有關。相反,COPD 可增加糖尿病發病的風險,這可能與COPD治療過程中使用大劑量糖皮質激素的副作用有關[5]。COPD 和糖尿病均是發病率較高的疾病,兩者之間具有一定的相關性,COPD 可增加糖尿病發生的風險,糖尿病也可影響COPD 的預后。本文擬從COPD 合并糖尿病患者肺功能改變等影響因素方面作一綜述。

1 COPD患者肺功能改變

COPD 主要特征是氣流受限進行性發展和不完全可逆為特征的疾病狀態,其原因是肺實質的破壞和小氣道的病變。由于分泌物導致的氣道阻塞或狹窄以及小氣道的萎縮、塌陷,均會影響肺的通氣功能,即表現為第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1/FVC的降低[6]。另外,隨著氣流受限進行性加重,氣流阻力的不斷增加,肺的彈性回縮力也顯著增加,這就會出現限制性通氣功能障礙,當與阻塞性通氣功能障礙并存時即為混合性通氣功能障礙[7]。陳燕等[8]研究發現患者殘氣容積/肺總量比值 (residual volume/total lung capacity,RV/TLC)＞40%,則提示存在阻塞性通氣功能障礙及肺氣腫。另外,COPD 患者血管炎導致的血流量減少和小氣道萎縮坍陷導致的肺泡通氣量減少,均可造成患者通氣/血流比例失調,同時由于COPD 患者的肺血管病理改變以血管壁增厚為主要特征,隨著病情發展惡化,肺毛細血管不斷減少,再加上肺毛細血管床破壞及彌散面積的減少,這些均會引起患者通氣/血流比例失調[9-10]。因此,COPD 患者常合并有彌散功能障礙。

2 糖尿病患者肺功能改變

近年來,國內、外學者對糖尿病和肺功能的相關性進行了較多的臨床研究和相關試驗,大多數研究認為糖尿病患者存在肺功能的慢性損害,這種損害持續存在于糖尿病發病的整個過程中,主要表現為限制性通氣功能障礙、彌散功能異常和小氣道功能的改變[11-12]。

2.1 糖尿病患者肺通氣功能的變化 糖尿病患者可能存在肺通氣功能的障礙,這可能與糖尿病常合并自主神經病變,從而導致氣管舒張性失調,肺順應性下降有關,但由于被研究個體的樣本量、種族、生活習慣及研究方法等各方面的差異,其研究結果有所不同。Kapoor等[13]研究顯示糖尿病患者肺活量 (vital capacity,VC)、FEV1、FEV1/FVC、FVC均較健康組明顯下降,這表明糖尿病患者存在阻塞性通氣功能障礙。同時,Shah等[14]通過對比分析60例2型糖尿病患者與健康患者的肺功能發現,糖尿病患者的FVC、FEV1、VC、最大呼氣流量 (peak expiratory flow,PEF)與健康者相比各指標均有所下降。Mc Keever等[15]研究表明隨著糖尿病患者血糖的升高,其FVC 和FEV1均有所下降,糖尿病患者FEV1實測值相比非糖尿病患者平均降低119.1 ml。而楊丹榕等[16]對298例糖尿病患者肺功能研究發現,其肺通氣功能和彌散功能均低于對照組,但兩組在肺通氣功能指標方面的比較差異無統計學意義。同時Shafiee等[17]研究發現糖尿病患者的FEV1/FVC 較對照組健康人偏高,兩組比較差異也沒有統計學意義。Pande和Chutani[18]對100例2型糖尿病患者研究發現,在糖尿病持續發病期間,其FVC,FEV1,FEV1%pred的下降沒有統計學意義,這提示糖尿病是否對阻塞性通氣功能障礙有影響存在一定的爭議。但目前關于糖尿病影響限制性通氣功能障礙的研究較多,且研究結果較一致。國內學者研究發現與健康組比較,糖尿病患者的肺通氣功能指標FVC和VC較FEV1差異更為顯著,這提示其肺通氣功能障礙以限制性為主[19]。Davis等[20]研究發現糖尿病患者FVC、VC、PEF與對照組比較各指標均有下降,尤其是FVC 下降最為明顯。同時佘麗燕等[21]對200例糖尿病患者肺功能研究發現,其與健康對照組差異最顯著的肺功能指標是FVC。Anand等[22]通過橫斷面研究發現,糖尿病患者和健康對照組在FVC、FEV1和PEFR 方面比較,差異有統計學意義,但在FVC/FEV1上比較差異無統計學意義。綜上所述,可考慮把FVC作為監測糖尿病患者肺功能變化最敏感的指標。

2.2 糖尿病患者肺彌散功能的變化 一般認為糖尿病患者存在肺彌散功能障礙。具體表現為糖尿病患者肺一氧化碳彌散量/肺泡通氣量 (diffusing capacity of carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA)和DLCO 較正常值下降,可能由于機體的高血糖會引起肺泡表面活性物質的合成及分泌障礙,從而使肺泡塌陷,引起肺氣體交換面積減小,進而加重肺彌散功能障礙。鄒懷宇等[23]對52例2型糖尿病患者研究發現,糖尿病患者的DLCO 較健康對照組明顯降低。Anandhalakshmi等[24]研究發現糖尿病患者DLCO、DLCO/VA 也均較健康人明顯下降。還有研究報道伴有腎臟病變、視網膜病變等并發癥的糖尿病患者與無并發癥的糖尿病患者相比,DLCO 明顯下降,差異有統計學意義[25-26]。因此,國內外學者一致認為糖尿病可致肺彌散功能的下降。

2.3 糖尿病患者小氣道功能的變化 關于糖尿病患者小氣道功能變化的研究較少且結論不一致,這有待于更大樣本量和更多地區的大數據研究探討。Ji等[27]對100例2型糖尿病患者研究發現,其不僅存在限制性通氣功能障礙,還存在小氣道功能的減退。Uz-Zaman等[28]通過對60例糖尿病患者肺功能研究發現,糖尿病組呼氣峰流量 (peak expiratory flow rate,PEFR)和用力呼氣中期流速 (forced expiratory flow,FEF25%～75%)均低于對照組 (P＜0.01),這提示糖尿病患者存在小氣道阻塞。還有研究顯示糖尿病患者用力呼出氣量25%肺活量的最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow,MMEF25%)和用力呼出氣50%肺活量的最大呼氣中期流量 (MMEF50%)均明顯低于健康對照組,差異有統計學意義,這表明糖尿病患者的小氣道有阻塞[29]。但有學者發現糖尿病患者FEF25%～75%和FEV1/FVC降低差異無統計學意義,這表明糖尿病對小氣道沒有太大的影響[30-31]。

3 COPD合并糖尿病患者肺功能改變

3.1 COPD 合并糖尿病患者肺功能變化情況 COPD 被認為是一種累及肺實質、氣道及肺血管的慢性炎癥反應疾病,而糖尿病是COPD 的常見合并癥,Mannino 等[32]研究發現,COPD 患者較正常人群更易患糖尿病,相對危險系數為1.5～1.8。糖尿病是一種慢性代謝性疾病,它的主要特征是血糖升高,長期的物質代謝紊亂可引起多個系統損害,如神經病變、腎臟病變、心血管功能失調和視網膜病變是糖尿病常見的并發癥,糖尿病并發癥發生的基本病理是微血管病變,當然肺臟也是一個微血管非常豐富的器官。有研究發現,COPD 患者合并糖尿病后,將使COPD 患者預后更差,增加死亡風險[33]。同時,Yeh等[34]通過橫斷面和前瞻性研究對糖尿病患者和非糖尿病患者肺功能進行研究發現,糖尿病組患者FEV1和FVC的預計值均較非糖尿病組患者明顯降低,而在前瞻性研究中發現糖尿病患者的VC比非糖尿病患者下降更快。國內關于COPD 合并糖尿病患者肺功能的研究也較多。彭惠麗[31]研究發現COPD 合并糖尿病組患者FVC較單純COPD 患者低,當COPD 和2型糖尿病同時存在時,由于兩種疾病的相互作用及影響,可能產生1+1＞2的協同作用,進而導致肺功能的進一步下降。艾登古麗·巴合達提汗等[35]對76例COPD 合并糖尿病患者進行研究,結果顯示COPD 合并糖尿病組患者VC、FVC、FEV1、DLCO 以及 DLCO/VA 均低于單純COPD 組 (P＜0.05),提示血糖水平控制欠佳,肺功能受損嚴重。徐鍵等[36]通過對單純COPD 組,COPD 合并糖尿病無并發癥組及COPD 合并糖尿病有并發癥組患者進行分析,結果顯示,合并糖尿病有并發癥組DLCO、DLCO/VA 低于合并糖尿病無并發癥組及單純COPD 組患者,差異有統計學意義 (P＜0.05),認為COPD 合并糖尿病患者存在彌散功能障礙。

3.2 COPD 合并糖尿病患者肺功能變化的影響因素COPD 被認為是一種慢性炎癥反應,目前大多研究認為吸煙會導致氣道慢性炎癥的形成,即吸煙可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡、激活炎性細胞釋放多種炎性因子及啟動肺部氧化應激機制,導致肺結構的破壞;引起肺實質破壞和細支氣管纖維化,進而引起肺部炎癥及肺氣腫,促進COPD 的發生[37]。同時,有研究發現吸煙可通過損害胰島素B細胞降低胰島素清除率和降低胰島素受體敏感性等多種機制增加糖尿病的患病風險[38]。Walter等[39]研究發現,吸煙人群的FEV1隨著血糖升高而降低,血糖最高水平患者和最低水平患者的FEV1平均下降98 ml,且FVC 和患者血糖水平亦呈負相關,同時,血糖越高的患者,其FEV1/FVC越低,這說明糖尿病與肺阻塞性功能障礙有關。也表明在吸煙人群中肺功能下降與高血糖有明確相關性,證明糖尿病可能會增加吸煙對肺部的不良影響,這為COPD 和糖尿病的發病機制及相關性提供了線索。有研究發現,對比分析COPD 合并糖尿病病程10年以上患者、單純COPD 患者及COPD 合并糖尿病10年以下患者的肺功能相關指標,結果顯示COPD 合并糖尿病10年以上患者DLCO/VA、DLCO、VC%、血氧飽和度顯著低于單純COPD 患者和合并糖尿病10年以下的患者,差異均有統計學意義 (P＜0.05),這提示COPD 合并糖尿病患者肺功能的改變與糖尿病病程有關[40]。Walter等[39]也研究認為糖尿病患者肺功能可能隨著糖尿病病程的進展逐漸下降,因此積極控制血糖在一定程度上可能會減緩肺功能的惡化。一般來說,2型糖尿病患者存在細胞免疫缺陷,可使機體免疫功能下降,進而可誘發COPD 的發生,當COPD 合并2型糖尿病后細胞免疫功能低下和失調更為明顯,影響免疫球蛋白,包括補體水平下降和特異性抗體產生減少,這會進一步加快COPD 的病程,加速COPD 患者肺功能的惡化,因此增強患者免疫功能也可能會延緩COPD 的發展和肺功能的惡化[41-43]。Kim 等[44]將61例COPD 合并糖尿病患者依據是否口服胰島素增敏劑將其分為兩組,對比研究發現口服胰島素增敏劑組患者的FVC較未口服胰島素增敏劑組患者的改善更為顯著 (P＜0.05),這提示對于COPD 合并糖尿病患者應使用胰島素增敏劑控制血糖。眾說周知,遺傳因素是COPD 和2型糖尿病發病的危險因素之一,現在普遍認為α1抗胰蛋白酶遺傳缺陷可導致COPD 的發生,并使COPD 患病風險提高50 倍,同時,有研究發現ADAM19(rsl422795)可能參與了COPD 的發病,該基因與FEV1/FVC明顯相關。另外,有研究發現轉錄因子7-類似2基因變異體參與了2型糖尿病的發病[45-47]。這表明遺傳因素均參與了COPD 和2型糖尿病的發病,至于是否存在引起兩種疾病發病的共同遺傳基因,還有待進一步研究和證實。

綜上所述,COPD 合并糖尿病患者肺功能改變呈現多樣化和復雜性,因此臨床醫護人員應重視COPD合并糖尿病患者的血糖和肺功能監測,積極控制血糖,及時干預相關危險因素,是延緩COPD 患者肺功能進一步惡化,提高其生活質量的重要措施。

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