慢性阻塞性肺疾病小氣道研究進展和臨床應用

曾冠盛 于化鵬

南方醫科大學珠江醫院呼吸與危重癥醫學科,廣州510280

COPD 是一種以持續氣流受限為主要特征的慢性氣道疾病,造成了巨大的社會負擔[1]。小氣道是COPD 氣道阻塞及氣流受限產生的主要區域,小氣道功能的檢測在COPD的早期診斷、病情進展及療效評估方面均具有重要意義,針對小氣道的研究是近年來的熱點[2-3]。

1 小氣道的結構與功能特點

小氣道指所有內徑≤2 mm 的氣道[4],涵蓋第8 至第23級支氣管。小氣道在結構與生理上與大氣道有很大的差異,小氣道缺乏軟骨的支持,氣道周圍的平滑肌增多,容易出現氣道塌陷 (特別是在用力呼吸和平滑肌收縮時)。小氣道的病理學改變可以在無明顯癥狀或肺功能改變的情況下持續進展多年,因而小氣道被稱為肺的 “沉默區域”[5],同時,也使之成為氣道疾病早期診斷的重要靶點。在健康人當中,小氣道阻力只占氣道總阻力的10%以下[6]。而在COPD 等慢性氣道疾病中,小氣道阻力顯著增加,并成為病變的主要區域[7]。

2 COPD小氣道病理生理學改變

小氣道管徑狹窄,呼吸流速也明顯降低。由于吸入氣體中有害顆粒的彌散速度遠遠低于空氣的彌散速度,廣闊的小氣道橫截面積、顯著降低的氣體流速使得小氣道成為空氣污染物的主要沉積部位[8]。香煙、PM2.5等有害顆粒沉積于小氣道后將導致巨噬細胞、中性粒細胞、B 淋巴細胞和T 淋巴細胞等炎癥細胞的浸潤,造成局部的炎癥反應[9],進而造成肺泡壁的破壞[10],并且在停止暴露 (如戒煙、改變職業環境)后炎癥反應仍將持續較長時間。炎性滲出液阻塞氣道腔、炎癥細胞氣道壁浸潤、氣道平滑肌增厚和細支氣管周圍纖維化等因素共同造成氣道阻力的升高和氣體流速的下降[11],加上部分小氣道的徹底破壞,導致COPD 患者后期肺氣腫及呼吸系統癥狀的出現[9]。

3 COPD小氣道功能的評估

上世紀80年代,有研究證實部分COPD 患者在常規肺量計指標,如第1秒用力呼氣容積 (forced expired volume in one second,FEV1)、FVC 等仍處在正常范圍內時就已出現小氣道病理改變及功能障礙[12],因此小氣道功能障礙成為早期診斷COPD 的標志之一。因受限于檢查設備與方法,相關研究在90年代一度停滯。近年來,得益于各種氣道測量新技術的發明,小氣道功能的評估重新成為了研究熱點。由于小氣道功能障礙可以導致氣流受限、氣體陷閉、氣道阻力升高、氣管壁增厚、炎癥水平升高等改變,因此當前小氣道功能的評估也是從這些指標出發[13]。以下將介紹幾項重要的評估方法。

3.1 肺量計檢查 FEV1是肺量計檢查的常用指標,其與FVC的比值更是作為慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Disease,GOLD)中診斷COPD 的標準。但FEV1主要反映大氣道功能,且與肺容積、肺順應性、呼吸肌力量、體位以及受試者檢查時的表現有關[14-15]。因此,FEV1的下降主要反映患者大氣道的阻塞,不適宜作為評估小氣道功能的常規指標,只有當患者小氣道廣泛受累時才會導致FEV1的下降。在肺量計檢查的眾多指標當中,呼氣中期流速 (forced expiratory flow at 25%-75% of forced vital capacity,FEF25%-75%)是評估COPD 小氣道功能的最常用指標。FEF25%-75%與FEV1/FVC顯著相關,但FEF25%-75%隨病情進展下降的速率遠遠大于FEV1/FVC[16],因此即使輕度阻塞的COPD 患者也可出現FEF25%-75%數值的明顯下降[17]。然而,FEF25%-75%存在較大的測量誤差,且與通過其他方法評估的小氣道功能一致性較差。其次,FEF25%-75%的測量建立在剩余肺容積 (或呼出氣體容積)的基礎上,FVC 直接影響到FEF25%-75%的數值大小,因此測量到的FEF25%-75%需要根據FVC 進行校正[18]。除FEF25%-75%、FEF25%、FEF50%、FEF75%這些經典的小氣道指標以外,近年來1-FEV3/FVC 被認為是一項新的監測指標,且比FEF25%-75%有更高的準確性[19-20]。總體而言,使用肺量計評估小氣道功能設備要求不高,目前在臨床上被廣泛使用。

3.2 單次呼吸法 單次呼吸法需要先呼氣至殘氣量位,再吸入純氧至肺總量位,屏氣10 s后再緩慢呼氣至殘氣量位。通過測量呼出氣的體積和氮氣含量,可以計算出肺彌散功能及肺總量等指標[21]。而通過分析單次呼吸法中呼出氣曲線的變化,可以評估小氣道功能。呼出氣曲線分為4個階段,第1階段由于解剖學死腔的存在,氮氣含量幾乎為0,氮氣濃度曲線上升極其緩慢。第2階段是支氣管相,解剖學死腔氣體與肺泡氣體部分混合,曲線短暫急劇升高。第3階段是肺泡相,肺泡中的氣體被緩慢呼出,呼出氣氮氣濃度有緩慢均勻的提升。第3階段過后肺內氣體幾乎全被排出,部分肺泡由于重力原因開始塌陷,小氣道出現閉合,而這就是第4階段的起點。肺泡的閉合使得肺泡內氣體以較快的速度被清除,曲線也因此出現小的波峰。第4階段的呼出氣總體積被稱為閉合容積,其與殘氣量的和被稱為閉合總量。正常情況下,小氣道在肺內氣體含量很低時 (接近殘氣量位)才開始關閉,因此閉合容積值很低,而小氣道功能障礙時氣道的過早關閉使閉合容積值明顯升高,并造成氣體陷閉。閉合總量和閉合容積都可以反映氣體陷閉的程度,在小氣道病變特別是COPD 中明顯升高[22],因此都可用于COPD 嚴重程度的評估。近年來單次呼吸法第3階段曲線的斜率也被證實與中重度COPD 患者的小氣道功能有顯著聯系[23-24],但其應用仍需更多的臨床研究支持。

3.3 重復呼吸法 重復呼吸法在50 多年前被首次應用,是單次呼吸法的改良技術。受試者在功能殘氣量位以恒定的潮氣量和呼吸頻率反復吸入純氧,同時測定呼出氣的氣體比例,直至連續3次呼出氣中氮氣濃度低于初始濃度的1/40為止[21]。用累計呼出氣體量除以FRC 可以得到肺清除指數。肺清除指數在診斷氣道疾病中具有很高的特異度和靈敏度,目前在診斷兒童哮喘及囊性纖維化中應用廣泛[25-26],并有望成為評估小氣道功能的新指標[23]。此外,與單次呼吸法相似,重復呼吸法的呼出氣曲線也蘊含著大量信息。重復呼吸法中呼出氣曲線的第3 階段初始斜率,即腺泡區通氣不均一性指標 (slope of conducting airways,Sacin)可反映肺腺泡 (代表小氣道)的功能,而測試過程中隨著呼吸逐漸變化的斜率,即傳導區通氣不均一性指標(slope of acinar region,Scond)則反映了大氣道的通氣功能。COPD 患者Sacin和Scond值都明顯升高,而有明顯肺氣腫的COPD 患者Sacin值高于沒有明顯肺氣腫的患者[27]。然而Sacin發現小氣道早期病變的效能比脈沖振蕩法弱,在GOLD Ⅱ級以上的患者中才能發現Sacin值的異常[28]。總體而言,重復呼吸法因受患者主觀因素的影響較小,評估各種氣道疾病小氣道功能的準確性比單次呼吸法高。但因其在COPD 患者中的意義尚不完全明確,同時每次檢查需耗費大量的時間,在中等以下醫院的應用較少。

3.4 脈沖振蕩法 強迫振蕩技術和脈沖振蕩法是評估氣道阻力的常用方法之一。在受試者平靜呼吸的過程中,儀器發出不同頻率的振蕩壓與其氣道產生共振,通過測量阻力及氣體流速的變化,可以計算出中心氣道和外周氣道的阻力。通常使用的輸出頻率為3～20 Hz,低頻率擴散范圍較大,可以覆蓋中心氣道和外周氣道,而高頻率擴散范圍較小,只能覆蓋中心氣道。因此總氣道阻力 (resistance at 5 Hz,R5)與中心氣道阻力 (resistance at 20 Hz,R20)之差 (R5-R20)可以反映外周氣道的阻力。除此之外,由于5 Hz時測得的阻抗 (reactance at 5 Hz,X5)可反映外周氣道結構上的特征 (如慣性、電容等),小氣道病變時變化明顯,因此X5與R5-R20一同作為小氣道功能的指標。脈沖振蕩法一直被認為是判斷COPD 小氣道功能障礙的有效方法,在早期診斷COPD 及監測病情進展有重要意義[29],阻抗曲線下面積是早期診斷的熱點[30-31]。近年來脈沖振蕩法的進展主要為基于大樣本研究的正常值范圍確立以及吸氣相、呼氣相阻力的獨立測定,吸氣相X5 減去呼氣相X5的差值已成為評估COPD 小氣道功能的新指標[32]。脈沖振蕩法是受患者主觀因素影響很小的檢查方法之一,結果的穩定性很高,具有廣闊的應用前景。

3.5 高分辨率CT 高分辨率CT 是反映小氣道病變的直觀手段,但目前臨床上使用的高分辨率CT 最多只能對直徑1～2 mm 的氣道進行測量[33],因此小氣道的評估多通過間接的方式進行。國際上使用較多的CT 指標為肺氣腫和氣體陷閉兩項參數,兩者都被證實與肺功能指標有良好的相關性。肺氣腫的測量需要在深吸氣末進行,定義為密度＜-950 HU的區域[34]。氣體陷閉則需要在深呼氣末進行,定義為密度＜-856 HU的區域[35]。由于小氣道的阻塞與破壞導致氣體陷閉及肺氣腫的發生,肺氣腫和氣體陷閉區域比例的升高間接反映了小氣道功能障礙。近年來隨著小氣道病理研究和CT 技術的進展,深呼氣末和深吸氣末的平均肺密度差值被認為是比肺氣腫和氣體陷閉比例更精確的小氣道功能指標[36-37]。雖然高分辨率CT 比起肺功能檢測能更好地量化COPD 患者的肺部改變,但其檢查價格相對昂貴且具有較大的輻射劑量,未來的研究熱點在于探究低劑量CT 測量上述指標的可行性以及更多小氣道功能新指標的發現。

4 小氣道研究的臨床應用

4.1 診斷及病情評估 目前,FEV1、FEV1/FVC 仍是評估COPD 嚴重程度的最常用指標,但如前文所述,它們在COPD 的早期階段并無明顯異常,可能因此而錯過早期干預的時機。與FEV1這些大氣道指標相比,小氣道指標可以在不同程度上反映COPD 氣道的早期病變,小氣道相關病理生理學研究和新的評估方法為COPD 的早期診斷與早期干預提供了可能。其次,在已確診的COPD 疾病管理當中,使用小氣道功能評估疾病的進展或藥物的療效都具有更高的特異性和靈敏性,且已在許多臨床研究中得以應用。國外有報道在使用支氣管舒張劑治療后,COPD 患者的呼吸困難癥狀及相關評分都得以改善,但傳統肺功能指標如FEV1等未見明顯改善[38-39]。在這種情況下,改用小氣道指標來評估可能會有陽性結果。因此,使用小氣道指標診斷和管理COPD 可以彌補傳統肺功能檢查存在的短板。

4.2 小氣道靶向治療 吸入性藥物是當前COPD 治療的基石,雖然已有不少研究證實吸入性小顆粒藥物能顯著改善小氣道功能障礙及降低氣道炎癥水平[40-43],但由于很難找到同一廠家、同一吸入裝置、同一藥物的小顆粒及大顆粒劑型進行對照,直接比較小顆粒及大顆粒療效差異的研究很難進行。在為數不多的直接對比小顆粒和大顆粒藥物療效的RCT 研究中,得出的結論是小顆粒劑型與大顆粒劑型的療效差異無統計學意義。但是在對應的真實世界研究中,小顆粒劑型卻能更好地改善癥狀和減少藥物劑量,總體而言使用小顆粒藥物的獲益更大[44]。當前吸入藥物種類繁多,藥物顆粒也大不相同,直徑＞5μm 的顆粒會在口咽部沉積,只有直徑＜5μm 的顆粒可被吸入呼吸道內。然而,藥物顆粒并非越小越好,太小的藥物顆粒即使吸入后充分憋氣亦不能沉積,很容易隨著呼吸被呼出,進而影響療效。國內常用于治療COPD 的吸入性藥物當中,噻托溴銨 (干粉劑型)、布地奈德福莫特羅、氟替卡松沙美特羅的藥物顆粒都在3.0～4.0μm,丙酸倍氯米松福莫特羅、噻托溴銨 (噴霧劑型)的顆粒大小在1.5～2.0μm[42],在初始藥物療效不佳的情況下可以嘗試使用小顆粒的藥物進行治療。

5 小結與展望

小氣道作為COPD 病變的主要區域,其生理學功能及病理學表現都和大氣道有很大的差異。我們可以通過多種不同方法評估小氣道的功能,為COPD 的早期診斷及疾病管理提供依據。小顆粒藥物可以更好地沉積在肺的外周氣道,并能更好地改善患者的生活質量,將成為未來COPD藥物研制的熱門方向。

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