原發性肺淋巴瘤的臨床進展

張瑤 徐凌

上海交通大學附屬第六人民醫院呼吸科 200233

淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的一種免疫系統的惡性腫瘤,常累及的部位包括淋巴結、扁桃體、脾及骨髓等,肺是淋巴瘤較常見的一個繼發累及器官。肺淋巴瘤可分為4 種類型[1],包括原發性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)、繼發性肺淋巴瘤、獲得性免疫缺陷綜合征相關淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病。其中PPL 極其罕見,在所有肺原發腫瘤中所占比例不到0.5%,在所有淋巴瘤中所占比例不到1%[2]。PPL 的臨床及影像學表現均不具有特異性,因此常常會導致誤診,本文從臨床表現、影像學、病理診斷、治療及預后等方面對PPL的研究進展作一綜述,以提到臨床醫師對該病的診治水平。

1 PPL的定義及病理分類

PPL是指原發于肺內淋巴組織的惡性淋巴瘤,是結外淋巴瘤中一種罕見類型,其定義為肺實質或支氣管淋巴組織的克隆性異常增生,伴或不伴有肺門淋巴結腫大,在發病或確診后3個月內沒有肺外病變的證據[3]。

病理上,PPL主要包括：(1)黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(extranodal marginal zone lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤,是PPL 最為常見的類型,約占PPL的70%～90%[3],屬低度惡性B細胞腫瘤;(2)彌漫大B 細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),是PPL 第二常見類型,約占PPL的10%～20%[3];(3)其他一些罕見的B細胞起源的淋巴瘤,包括淋巴瘤樣肉芽腫病、漿細胞瘤、Burkitt淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤等[2];(4)霍奇金淋巴瘤;(5)T 細胞或NK 細胞起源的淋巴瘤,如間變大細胞淋巴瘤、外周T 細胞淋巴瘤非特指型、自然殺傷/T 細胞淋巴瘤等[2]。

2 原發肺MALT淋巴瘤

2.1 流行病學及臨床特征 MALT 淋巴瘤是PPL 最常見的類型,男女發病率相似,常見于50～60歲的人群,極少見于30歲以下患者[4]。在發病人群中,大約有三分之一的患者合并有結締組織病,包括干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等[2],特別是干燥綜合征。文獻報道,干燥綜合征的患者發生淋巴瘤的概率比普通人群高6.6～44倍,其中最常見的類型為原發肺MALT 淋巴瘤[3]。約50%的原發肺MALT 淋巴瘤患者在診斷時無任何臨床表現,若出現癥狀,多表現為咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血,全身癥狀如發熱、消瘦見于不到25%的患者[3-4],這些臨床表現都不具有特異性,因此極易被誤診為肺炎等疾病。

2.2 影像學表現 在胸部CT 上,原發肺MALT 淋巴瘤多為雙側受累(60%～70%),病變多發(70%～77%)。常見的表現有實變(55%)、結節(55%)、腫塊(50%),85%的患者病變內存在支氣管充氣征,磨玻璃影(25%)、微結節(20%)和間隔線(10%)少見,囊狀病變、空洞、鈣化罕見[4-5]。肺門、縱隔淋巴結增大見于15%的患者,通常＜1.5 cm。約10%的患者可見少量胸腔積液[4]。此外,MALT 淋巴瘤可沿氣道浸潤,支氣管內的病變可表現為多發或局灶結節狀突起,也可以表現為氣管和支氣管壁彌漫性增厚[6-7],小氣道受累后可出現馬賽克征[8]。PET-CT上,94%的原發肺MALT 淋巴瘤氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)攝取增加[9],最大標準攝取值(standardized uptake value,SUV)為1.1～26,平均3.3～7.5[9-10],若MALT 淋巴瘤呈惰性生長,則FDG 攝取極少[3]。PET-CT 不能評估MALT 淋巴瘤是否累及骨髓[4]。

2.3 組織病理學 原發肺MALT 淋巴瘤來源于支氣管相關淋巴組織的邊緣區B 細胞。支氣管相關淋巴組織是小支氣管和細支氣管黏膜周圍的特殊淋巴組織,在正常的人類肺中并不突出,但在慢性抗原暴露(慢性感染或自身免疫性疾病、吸煙)后變得明顯[2-3]。組織學上,MALT 淋巴瘤由多種形態的細胞組成,包括小圓淋巴細胞、中央細胞樣細胞、單核細胞樣細胞、漿細胞。漿細胞內通常含有被稱為Dutcher小體的核內包涵體。腫瘤細胞浸潤支氣管/細支氣管上皮和肺泡上皮導致淋巴上皮損害是MALT 淋巴瘤的一個特征[2,4],腫瘤細胞也可沿著胸膜、小葉間隔、支氣管血管束、淋巴竇道途徑向周圍擴散[6],氣道通常完整保留,這在CT 上表現為支氣管充氣征[4]。免疫組織化學是診斷MALT 淋巴瘤的必要手段。免疫組織化學染色時,腫瘤細胞表達B 細胞抗原：分化抗原19(cluster of differentiation 19,CD19)、CD20、CD79a,并存在輕鏈限制(指在一個單克隆細胞群中,細胞僅產生2種輕鏈中的一 種, 即： 或 κ 或 λ)[2-3], 而 CD5、CD10、CD23、CyclinD1和B細胞淋巴瘤6表達陰性,Ki67增殖指數小于10%[2]。淋巴上皮損害雖是MALT 淋巴瘤的一個特征,但也見于淋巴反應性增生,若上皮內存在CD20/CD43雙陽性淋巴細胞浸潤則強烈提示MALT 淋巴瘤[4]。腫瘤的單克隆性則可通過免疫組織化學或原位雜交的方法檢測κ/λ或通過PCR 法對免疫球蛋白重鏈基因進行DNA 擴增判定[2]。研究證明肺MALT 淋巴瘤常見的基因突變是t(11;18)(q21;q21)遺傳易位,見于45%的肺MALT 淋巴瘤患者[9],這種易位導致位于染色體11 上的凋亡抑制子2(apoptosis inhibitor 2,API2)基因與位于染色體18 上的MALT1基因融合,產生嵌合蛋白質API2/MALT1[4](現在稱作BIRC3-MALT1)[11]。其它突變包括腫瘤壞死因子α誘導蛋白3失活(9%)、t(1;14)(p22;q32)/IGH-BCL10(8%)和t(14;18)(q32;q21)/IGH-MALT1(7%)[11]。

支氣管肺泡灌洗液對診斷MALT 淋巴瘤也有一定價值,如果支氣管肺泡灌洗液顯示淋巴細胞性肺泡炎,B 淋巴細胞水平＞10%且呈克隆性生長或支氣管肺泡灌洗液細胞存在t(11;18)(q21;q21)易位,亦強烈提示肺MALT淋巴瘤的診斷[3,12]。

2.4 治療 由于MALT 淋巴瘤存在播散現象,因此在開始治療前必須進行系統的檢查,包括：腹部及盆腔CT、唾液腺及眼附屬物的MRI或超聲檢查、胃鏡檢查并多部位活檢、腸鏡檢查(有相關癥狀或疑診腸道受累時),必要時骨髓活檢[13]。目前對于原發肺MALT 淋巴瘤無標準治療方法,因有自發緩解的報道[14-15],病灶局限的無癥狀患者可隨訪觀察[3]。治療措施包括手術、化療、免疫治療或放療[12]。對于病灶局限者,可選擇手術切除或放療,回顧性研究顯示,接受局部治療(主要是手術治療)的患者無進展生存期顯著優于接受全身治療者[16]。對于手術難以切除、病灶彌漫者或累及肺外、復發、進展病例考慮化療,化療方案包括單藥化療及聯合化療。因MALT 淋巴瘤表達CD20,因此還可使用利妥昔單抗(抗CD20 單克隆抗體)進行免疫治療。Okamura等[17]報道了8 例確診肺MALT淋巴瘤的患者單用利妥昔單抗治療的情況,其方案為利妥昔單抗(375 mg/m2)每周1 次,連續8 周,結果5 例獲得完全緩解,1例部分緩解,2例病情穩定,隨訪的中位時間是64個月,沒有死亡或者嚴重不良事件報告。利妥昔單抗還可與化療聯合,前瞻性的Ⅲ期研究結果顯示,胃外MALT 淋巴瘤患者(其中肺MALT 淋巴瘤42例)接受利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥治療,5年無事件生存率(63%)及完全緩解率(72%)要高于單獨利妥昔單抗治療(分別為43%和48%)及單獨苯丁酸氮芥治療(分別為52%和62%)[18]。利妥昔單抗聯合苯達莫司汀對胃外MALT 淋巴瘤亦有較好療效,完全緩解率為100%,7年無事件生存率為84.4%,且療效不受t(11;18)(q21;q21)的影響[19]。在2018年美國國立綜合癌癥網絡指南中,胃外MALT 淋巴瘤推薦的一線全身治療方案為：利妥昔單抗聯合苯達莫司汀、R-CHOP方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)、RCVP 方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、潑尼松)、利妥昔單抗;對于年老、虛弱者,可使用利妥昔單抗、苯丁酸氮芥±利妥昔單抗、環磷酰胺±利妥昔單抗治療[20]。

2.5 預后 原發肺MALT 淋巴瘤總體預后較好,無論原發部位(胃腸道來源或非胃腸道來源),還是疾病分期(彌散或局限),MALT 淋巴瘤的5年生存率均超過85%[21],原發肺MALT 淋巴瘤的10年生存率可達70%[2]。長期隨訪是必要的,即使手術切除的患者亦需隨訪,因為約50%的患者疾病復發,復發部位可以是同一部位,亦可位于胸外[12],另需注意,約10% 的 MALT 淋巴瘤可發展為DLBCL,預后較差[2]。

3 DLBCL

3.1 流行病學及臨床特征 DLBCL 是PPL 中的第二常見類型,單純DLBCL的起源尚不明確,大部分由MALT 淋巴瘤轉化而來,因此其臨床及影像學特征與MALT 淋巴瘤較為相似。發病年齡61歲,年齡范圍為26～79歲,男女比例基本相同[22]。DLBCL 常見于免疫缺陷的患者,比如膠原血管病、獲得性免疫缺陷綜合癥、長期服用甲氨蝶呤以及移植后使用環孢霉素者。患者通常有癥狀,呼吸系統癥狀多表現為咳嗽、呼吸困難、偶有咯血,全身 “B癥狀”包括發熱、盜汗、體質量減輕[2-3]。

3.2 影像學表現 病變好發于下葉外周,大多數患者胸部CT 表現為孤立或多發的結節影、團塊影,邊緣清晰,在多層螺旋CT 上還可見低衰減的中央壞死區和/或空洞[3,22-23],也可表現為斑片狀或不規則實變,伴或不伴磨玻璃影[22],間質受累亦有報道[24]。當病變浸潤胸膜時,可見胸腔積液伴胸膜增厚[25],縱隔淋巴結增大及胸腔積液較低度惡性淋巴瘤常見[26]。PET-CT 上,病變FDG 攝取明顯增加,最大SUV 為6.4～26.1,平均15.7[22]。

3.3 組織病理學 腫瘤由彌漫成片的大的、母細胞性淋巴樣細胞組成,可融合成群,破壞正常的肺組織[3]。局部淋巴結受累見于50%的患者[2]。原發肺DLBCL 免疫組織化學表現為CD20 和CD79a陽性及輕鏈限制[2-3],Ki67 增殖指數呈典型性升高(60%～90%)[2]。若免疫組織化學顯示CD30強陽性伴陽性B 細胞標記,則支持縱隔大B 細胞淋巴瘤累及肺的診斷[2]。

3.4 治療 原發肺DLBCL治療方案的選擇與MALT 淋巴瘤相似。由于其局部或遠處復發率較高,手術切除后常需聯合化療和放療[3]。目前常采用的化療方案是以蒽環類藥物為基礎的CHOP 方案加利妥昔單抗(R-CHOP 方案),然而,Aviles等[27]對42例原發肺DLBCL 的開放性研究未發現在CHOP方案的基礎上加用利妥昔單抗可提高療效。

3.5 預后 原發肺DLBCL 被認為是一種預后不良的疾病,其5年生存率為0～60%[23],中位生存期為3～5年[2],此病進展較快而且容易復發[23],且有播散到縱隔和胸外器官的傾向[2]。

4 淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoid granulomatosis,LyG)

4.1 流行病學和臨床表現 LyG 最初于1972年由Liebow等首次描述[3],由EB 病毒感染引起,表現為非典型大B細胞的腫瘤性克隆增殖,伴大量反應性T 細胞浸潤,產生廣泛壞死的血管炎[23]。該病常見于有免疫抑制的中年人,如獲得性免疫缺陷綜合征患者、實體器官移植患者、消融后化療患者、遺傳性T 細胞缺陷及Wiskott-Aldrich 綜合征、自身免疫性疾病患者、接受甲氨喋呤治療的類風濕關節炎患者、接受硫唑嘌呤治療的患者[3,28-29],也可見于免疫功能正常者。該病診斷時的中位年齡為46 歲(21～74歲),男女比例2.2∶1[30]。LyG 是一個全身性的疾病,主要起源于肺,約80%～90%的病例有肺部受累,大腦、皮膚、腎臟等受累較少。臨床表現通常為咳嗽、呼吸困難、胸部不適、咯血、發熱和消瘦,癥狀持續數月至數年[3,23]。

4.2 影像學表現 80%的患者表現為雙側多發肺結節,多分布于肺基底部、胸膜下和支氣管、血管、小葉間隔周圍,大小從0.4 cm 到10 cm 以上,邊緣略模糊,周圍可有磨玻璃樣暈征,結節有融合成塊的傾向,中央可有壞死或空洞,增強CT 上多表現為邊緣增強。結節可長大或自發消失[2-3,12-31]。少數情況下,LyG 表現為單發肺結節、彌漫性網狀結節浸潤、磨玻璃影或實變,病變內可見支氣管充氣征[8,32],肺門淋巴結增大不常見[23],可有胸腔積液[8]。在孫翀鵬等[31]報道的8 例肺LyG 中,100%均見結節影,6例多發病灶均沿支氣管血管束和胸膜下分布,并有支氣管血管束增厚,體現了肺LyG 沿淋巴周圍分布的特征。以往報道該病以下肺分布為主,但這8例患者中僅有3例以下肺分布為主,其余病灶為上肺或上下肺均等分布。所有8例患者肺窗上結節或腫塊病灶邊緣均粗糙,病灶周圍均可見磨玻璃密度暈征。此外,磨玻璃陰影周圍環繞實變影的反暈征亦有報道[3]。PET-CT 上LyG 病變呈高代謝活性[3],最大SUV 為3.7～10.8[33-34]。

4.3 組織病理學 病變可散在分布于肺實質,也可聚集成塊侵犯整個肺葉。鏡下組織學表現為血管破壞性多形性淋巴樣細胞浸潤,通常環繞肌性肺動脈或肺靜脈,并侵犯血管壁,阻塞管腔導致凝固性壞死,其細胞成份由小淋巴細胞、少量漿細胞、巨噬細胞以及數量不等的大的不典型單核細胞組成,中性粒細胞、嗜酸粒細胞或上皮樣肉芽腫少見[23,31]。免疫組織化學對LyG 的診斷十分重要,小淋巴細胞為CD3+T 細胞,且以CD4+細胞為主,大的不典型細胞為B細胞,表現為CD20、CD79a陽性,CD15陰性[2],可見到不典型的EB病毒陽性的大B細胞,部分患者CD30陽性[30]。目前WHO 推薦依據不典型大B 細胞、EB 病毒陽性大B細胞及壞死的數量對LyG 進行分級：1級病變。每高倍視野＜5個EB病毒陽性大B細胞,少量壞死,無不典型大細胞;2級病變。每高倍視野5～20個EB病毒陽性大B細胞,中量壞死,偶見不典型大細胞;3 級病變。大量EB 病毒陽性大B 細胞,廣泛壞死,大量不典型大細胞[3,12]。

4.4 治療及預后 局灶性LyG 可采用手術或放療[3]。化療方法的選擇因其組織病理學分級不同而有差異。LyG 1級和2級的患者通常采用干擾素α2治療,LyG 1級的患者也可能不需要治療,因有自發緩解的報道[23]。LyG 3級的患者通常采用化療,如CHOP 方案、ICE 方案(異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)、hyperCVAD 方案(環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)或免疫化學治療[3]。在一項研究中[30],LyG 1級和2級的患者采用干擾素α治療,中位隨訪時間為5.1年,無進展生存患者為56%,LyG 3 級的患者采用DA-EPOCH-R 免疫化學治療(劑量調整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、阿霉素、利妥昔單抗),中位隨訪時間為32個月,無進展生存患者為44%。LyG 通常預后不良,中位生存時間是2年[8],病變局限于肺的患者比全身受累或累及大腦的患者生存時間長。

5 原發肺漿細胞瘤

5.1 流行病學與臨床表現 原發肺漿細胞瘤是一種極其罕見的腫瘤,50～70歲人群好發[2],男女比例約為1：1[3]。患者通常無癥狀,若出現癥狀[3],最常見的臨床表現是咳嗽、呼吸困難和咯血[23]。

5.2 影像學表現 原發肺漿細胞瘤的影像通常表現為邊界清楚的單發肺實質腫塊(腫塊大小在1.4～9.2 cm 不等),或表現為肺門腫塊伴支氣管受累,腫塊可突入支氣管腔,引起管腔完全閉塞[2,35-36]。也有少數實變及多發肺結節的報道[37-38]。

5.3 組織病理學 鏡下腫瘤由成片的外觀成熟的漿細胞組成,這些細胞覆蓋了正常的肺組織,無淋巴濾泡、單核細胞樣淋巴細胞及淋巴上皮損害,可見到Russel小體(細胞質中的圓形嗜酸性免疫球蛋白沉積物)和Mott細胞(充滿不同大小Russel小體的漿細胞)。免疫組織化學染色時,這些 “成熟”漿細胞表現為CD38、CD138、CD79a、黑色素瘤泛在突變蛋白1及IgG 或IgA 陽性伴κ或λ輕鏈限制,而CD19、CD20、CD45和PAX5呈陰性。腫瘤性漿細胞也能異常表達CD56和上皮膜抗原。某些病例Cyclin D1可陽性。用PCR 法可檢測到克隆性免疫球蛋白輕、重鏈重排[23]。

5.4 治療及預后 原發肺漿細胞瘤的治療首選手術治療,由于腫瘤對放療高度敏感,因此,在病灶難以切除或存在多病灶的情況下可給予放療、化療或放化療[39]。Joseph等[40]對19例患者的研究顯示,放療與手術治療具有相似的有效性。由于目前均是病例報道,因此無統一化療方案。已報道的病例多采用馬法蘭聯合潑尼松的方案[37]。肺漿細胞瘤的預后不如頭頸部漿細胞瘤,Koss等[41]對19例患者的研究顯示,此病的2年及5年生存率分別為66%和40%。約40%的肺漿細胞瘤患者可進展為多發性骨髓瘤,因此病程中需要密切監測[39]。

6 原發肺霍奇金淋巴瘤(primary pulmonary hodgkin lymohoma,PPHL)

6.1 流行病學和臨床表現 PPHL是一種極為罕見的惡性腫瘤,僅占PPL 的1.5%～2.4%[42],目前可查到的文獻中,僅有100余例報道。該腫瘤在女性中更為常見(男女發病比例1∶1.4),發病年齡存在2個高峰(＜35歲或＞60歲),最常見的癥狀是體質量減輕、發熱、盜汗和干咳,呼吸困難和咯血也很常見[42]。

6.2 影像學表現 影像學上,PPHL通常累及肺上葉,腫瘤一般較大,主要表現為多發結節,也可為單發結節,可出現空洞或多房空洞,亦可表現為肺實變或雙側網狀結節樣浸潤[42-44]。

6.3 組織病理學 根據WHO 2016年發布的淋巴瘤分類[45],肺霍奇金淋巴瘤可分為：結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤和經典型霍奇金淋巴瘤。經典型霍奇金淋巴瘤又分為：(1)結節硬化型霍奇金淋巴瘤;(2)淋巴細胞豐富型霍奇金淋巴瘤;(3)混合細胞型霍奇金淋巴瘤;(4)淋巴細胞消減型霍奇金淋巴瘤。結節硬化型霍奇金淋巴瘤是PPHL中最常見的類型,約占60%～70%[3],其次為混合細胞型霍奇金淋巴瘤[42];而結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤罕有結外受累[46]。肺經典型霍奇金淋巴瘤的組織學特征與結內經典型霍奇金淋巴瘤相似：在淋巴細胞、嗜酸粒細胞、漿細胞、中性粒細胞及組織細胞組成的背景中,有數量不等、形態不一的腫瘤細胞。腫瘤細胞包括霍奇金細胞、R-S細胞及其變異型細胞。霍奇金細胞(單核)及R-S細胞(雙核或多核)體積大,胞質豐富,嗜雙染性或輕度嗜酸性,核內有大而嗜酸性的核仁,周圍有一透明暈。R-S細胞變異型有陷窩細胞、干尸細胞等[43,47-48]。雖然霍奇金細胞和R-S細胞是霍奇金淋巴瘤的診斷性細胞,但相似的細胞亦可見于傳染性單核細胞增多癥、成熟B和T 細胞淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤等[47],因此需要結合特異的免疫組織化學表型做出診斷。經典型霍奇金淋巴瘤的免疫組織化學表現為CD30、CD15、PAX5 陽性,罕有CD20 陽性,CD45及T 細胞標記物陰性[42,48]。

6.4 治療及預后 目前的研究認為,對于局限性的PPHL首選手術治療[49],完全手術切除后給予放療和/或化療能降低復發的風險[50]。對于雙側肺病變、肺內多發病灶、肺外浸潤或復發病例常用多藥化療聯合放療[42]。化療方案通常采用ABVD 方案(阿霉素、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪)[46]。Lowenthal等[51]報道1例PPHL患者,在接受4周期的AVD(阿霉素、長春新堿、達卡巴嗪)聯合brentuximab vedotin(靶向CD30的抗體偶聯藥物,即本妥昔單抗偶聯微管蛋白抑制劑單甲基澳瑞他汀E)治療后肺部腫塊幾乎完全消失。由于是個案報道,此方案對PPHL的有效性尚需進一步證實。PPHL 十分罕見,因此目前缺乏生存方面的數據,以下因素的存在提示預后不良：B 癥狀、雙肺受累、多葉受累、病變穿入胸膜、空洞、年齡大于60歲以及復發者[42]。

7 原發肺間變大細胞淋巴瘤(primary pulmonary anaplastic large cell lymphoma,PPALCL)

7.1 流行病學和臨床表現 原發肺T 細胞淋巴瘤極其罕見,僅有為數不多的病例報道,PPALCL 是其中最常見的類型。患者年齡17～68 歲,男性多于女性[52]。臨床表現通常為咳嗽、胸痛、呼吸困難、發熱等[2],可有咯血、消瘦[52]。

7.2 影像學表現 常表現為單發的、邊界清楚的結節或腫塊(大小1～8 cm),也可表現為囊性結節、支氣管內腫塊及多發病變[2],可有肺門、縱隔淋巴結腫大[52]。PET-CT上病變呈高代謝活性,SUV 可達21.68[52]。

7.3 組織病理學 鏡下PPALCL 由成片的間變惡性淋巴樣細胞組成。細胞體積大,富含包漿,具有多形性,可表現為類漿細胞、肉瘤樣細胞、印戒細胞或小細胞特征[2,53],常能見到具有 “馬蹄形”細胞核的標志性細胞、具有花環形細胞核的多核巨細胞(霍奇金/R-S細胞樣細胞)以及具有核內包涵體的 “甜甜圈”細胞,有絲分裂象常見。與淋巴瘤典型的松散細胞分布不同,ALCL 細胞可表現為類似于癌的緊密生長[2]。免疫組織化學通常表現為：CD2、CD4、CD5、CD43、CD45、顆粒酶B、穿孔素、T 細胞細胞內抗原陽性,并能特征性地表達CD30,而CD3、CD8、CD15表達陰性[2,53]。某些病例可不表達T 細胞標記物(零表型)。50%的患者間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)高表達。90%以上的患者存在T 細胞受體基因克隆性重排。對于CD30陽性并具有相應形態學改變的零表型患者,若存在T 細胞受體克隆性重排,則支持ALCL的診斷。t(2;5)(p23;q35)易位見于70%～80%的病例,這種易位導致位于染色體5 上的核磷蛋白(nucleaphosmin,NPM)基因和位于染色體2上的ALK 基因融合,從而產生嵌合體融合蛋白NPM-ALK[2]。

7.4 治療及預后 目前,PPALCL沒有標準治療方案,可采用手術聯合化療的方法。基于蒽環類藥物的聯合化療(如CHOP)通常是ALCL 的一線化療方案[52]。2011年8月,靶向CD30的抗體偶聯藥物brentuximab vedotin被美國食品藥品監督管理局批準用于系統性間變大細胞淋巴瘤的治療,2017年11月此藥又被批準用于原發性皮膚間變大細胞淋巴瘤的治療。ALK 抑制劑克唑替尼也已被用于治療對化療藥耐藥或化療后復發的ALK 陽性病例[51],但這些藥物在PPALCL 中的療效還有待觀察。由于PPALCL目前僅有數十例報道,缺乏預后方面的數據。對ALCL 的研究顯示,ALK 陽性的患者預后較好,而CD56陽性、年齡大于60 歲、Ann Arbor分期Ⅲ或Ⅳ期、存活素表達陽性、體力狀況評分＞2分、血清乳酸脫氫酶升高以及高國際預后指數評分與預后不良有關[52]。

總之,PPL臨床表現缺乏特異性,影像學表現具有多樣性,即可表現為結節、腫塊型,也可表現為肺炎肺泡型、間質型,或同時具有上述幾型的特點,因此常造成誤診。組織病理學是診斷的金標準。標本的獲取途徑有：纖維支氣管鏡肺活檢、CT 引導下細針穿刺活檢、開胸肺活檢、胸腔鏡檢查以及一些新型的如超聲支氣管鏡肺活檢等技術。對于病變局限者可首選手術治療,無法手術者可采用化療或放療,近年來隨著免疫/免疫化學治療的出現,PPL的預后有望得到改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突