腦實質內炎性假瘤伴高IgG4血癥、IgG4陽性漿細胞浸潤一例報告并文獻復習

張竹青，付偉偉，王明慧，宋雙雙，牛蕾，段崇鋒，劉松，李瀅，劉斌，焦迎斌，劉學軍*

患者男，29歲，因“雙眼顳側視野缺損1月余”于2016年12月13日就診，行顱腦MRI檢查發現腦內多發異常信號灶，增強掃描示病灶部分強化(圖1)，臨床診斷考慮為腦內炎性病變，給予激素減輕腦水腫等對癥治療后癥狀明顯緩解后出院。

4個月后患者訴“記憶力下降1個月，5 d前因酒后頭部脹痛，休息不能緩解”于2017年4月12日再次入院就診。次日行顱腦MR平掃顯示原腦內病灶較前范圍增大，以左額葉病灶進展尤為顯著(圖2)，MR增強成像示左額葉病灶呈“花環狀”強化。影像擬診為“左額葉病灶考慮膠質母細胞瘤可能”。體檢未見明顯異常。家族史：父親體健，母親38歲時因“走路不穩”檢查發現“腦內占位”，病理診斷為“高級別膠質瘤”，放射治療后占位消失(圖3)。實驗室檢查：4月15日肝功示輕度異常：谷草轉氨酶AST 90 U/L (正常值范圍15～40 U/L)，谷丙轉氨酶ALT 163.0 U/L (正常值范圍9～50 U/L)，谷氨酰轉肽酶γ-GT 129 U/L (正常值范圍10～60 U/L)，堿性磷酸酶ALP 192 U/L (正常值范圍45～125 U/L)，余實驗室檢查未見特殊。4月17日行腹部超聲檢查示肝形態略增大伴肝內回聲粗糙，考慮肝炎表現，遂給予脫水及保肝等治療。4月21日腹部CT平掃示肝左葉形態飽滿(圖4)。4月22日復查肝功示仍異常，且ALT與γ-GT呈進行性升高，繼續行積極保肝治療。

患者入院2周后訴癥狀未見明顯改善，仍有頭痛；4月25日復查顱腦MR平掃及增強掃描病灶較前變化不明顯，復查肝功示ALP較前明顯升高。4月29日患者頭痛加劇，查顱腦CT示左額葉病灶呈低密度，伴病灶內見點狀鈣化(圖2A)，結合MRI檢查，影像考慮非腫瘤性病變，不除外脫髓鞘假瘤可能。為進一步明確病灶性質，于5月5日行開顱腦內病灶切除術，病理提示符合脫髓鞘假瘤表現。術后第3日(5月8日)患者訴無頭痛頭暈，進食及睡眠改善。5月12日行血清免疫球蛋白測定示IgE 607.30 IU/ml (正常范圍0～100 IU/ml)，IgG 9.82 g/L(正常值范圍7～16 g/L)，IgG4 3.04 g/L (正常值范圍0.03～2.01 g/L)，患者自訴無明顯異常癥狀后出院，囑繼續保肝及抗炎治療(甲強龍口服)。

圖1 患者顱腦MR平掃和增強掃描。A：FLAIR像顯示左側額葉(黑箭頭)、左側頂葉深部(黑箭)多發高信號影；B：增強掃描左頂葉病灶(黑箭)呈不均勻強化 圖2 患者顱腦CT和MR。左側額葉病灶較前范圍增大。A：顱腦CT平掃示左側額頂葉病灶呈低密度(白箭)，病灶內見斑點狀鈣化(黑箭)；B：FLAIR顯示病灶周圍見大片水腫帶(白箭)；C：MR增強掃描示病灶呈環形強化(白箭) 圖3 患者母親顱腦CT及MR。A、B：考慮為 “高級別膠質瘤”；C：放療1年后病灶消失 圖4 患者腹部CT平掃，示肝左葉形態飽滿(白箭) 圖5 患者腦組織檢查免疫組化結果。A為IgG，B為IgG4。IgG4/IgG比值＞40%，以及每個高倍視野下IgG4陽性漿細胞數＞10個 圖6 患者甲強龍治療半年后復查顱腦MR平掃。FLAIR序列示左側額葉病灶術后示膠質增生(黑箭)Fig. 1 Patient's brain MR scan and MR-enhanced scan. FLAIR (A) showed multiple abnormal signals of the left frontal lobe (black arrow head), and left parietal lobe(black arrow) without obvious mass. Gd-enhanced T1WI (B) MRI showed the left parietal lobe lesion (black arrow) was apparently enhanced. Fig. 2 Patient's brain CT and MR scan. The lesion of the left frontal lobe was significantly larger than before. A: Brain CT showed low density lesion (white arrow) with punctate calcification (black arrow). B: FLAIR showed the lesion was surrounded by the finger-like edema signals (white arrow). C: Gd-enhanced MRI showed the flower ring-like enhancement(white arrow). Fig. 3 CT and MR examinations of the patient's mother. A, B: Consider "high-grade glioma". C: The lesion was significantly reduced in one year after radiotherapy. Fig. 4 Patient's abdominal CT and ultrasound. Abdominal CT showed a full liver left leaf shape (white arrow). Fig. 5 Immunohistochemical results of the brain tissue. A was IgG, B was IgG4, the ratio of IgG and IgG4 was＞40%, IgG4 positive plasma cells were more than 10 per HPF.Fig. 6 Brain reexamination after six months of methylprednisolone treatment. FLAIR sequence showed gliosis in the left frontal lobe after surgery (black arrow).

5月19日患者于術后半月因頭痛4 d第三次入院。查體未見異常。給予甘露醇降顱壓及甲強龍抗炎治療后患者癥狀緩解。5月22日復查IgG4 2.25 g/L；肝功示ALT 129.0 U/L，AST 73.7 U/L；肝病相關自身抗體測定：抗核抗體ANA弱陽性，抗核顆粒蛋白抗體(印跡法)：sp100陽性(++)，其余未見異常。5月30日再次復查肝功示ALT進一步升高。結合患者IgG4水平升高、肝功持續異常及肝臟影像學異常，考慮患者存在自身免疫性疾病可能，遂將腦術后病理組織補做IgG4相關免疫組化，結果顯示血管周IgG4+漿細胞約10～15/HPF，IgG4+/IgG+約50% (圖5)。同時經北京宣武醫院病理科病理切片會診，本例符合腦炎性假瘤的病理表現。鑒于目前尚無腦實質內IgG4相關性炎性假瘤的報道，綜合以上本例診斷為腦實質內炎性假瘤伴高IgG4血癥、IgG4陽性漿細胞浸潤。6月2日肝臟穿刺活檢病理示肝細胞濁腫、淤膽，少量脂肪變性，匯管區少量炎細胞浸潤，呈肝炎表現，免疫組化示IgG與IgG4均為陰性。經積極保肝治療后轉氨酶恢復正常，患者癥狀好轉后出院，激素改為口服繼續治療原發病。患者出院后半年間維持甲強龍抗炎、偶輔以環磷酰胺抗免疫等治療，于我院門診多次復查期間無頭痛、頭暈等癥狀發作，腹部無不適，2018年1月24日復查顱腦MRI顯示顱內病灶較前明顯減小(圖6)。

討論 IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種少見的自身免疫性疾病，其機制尚不明確，以血清IgG4水平升高、IgG4陽性漿細胞浸潤多種組織或器官為特點。該疾病首次于2001年由Hamano等[1]報道，表現為慢性胰腺炎，IgG4相關性疾病幾乎可以累及全身各個器官或組織[2]，以胰腺受累最為常見。神經系統亦可受累，但多表現為肥厚性硬膜炎和垂體炎[3]，可同時伴有或不伴有其它器官受累[4]。經檢索發生于腦實質內的炎性假瘤伴血清IgG4水平升高的病例截止目前僅發現1例報道[5]。目前較廣為認可的IgG4-RD診斷標準是日本學者提出的[6]，包括3個方面：(1)臨床檢查顯示1個或多個臟器特征性的彌漫性/局限性腫大或腫塊形成。(2)血液學檢查顯示血清IgG4>1.35g/L。(3)組織學檢查顯示：①大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴纖維化；②組織中浸潤的IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞＞40%，且每高倍鏡視野下IgG4陽性漿細胞＞10個。確診條件：(1)+(2)+(3)，可能的診斷診斷：(1)+(3)，可疑診斷：(1)+(2)。本例患者已滿足確診IgG4-RD所需的(1)+(2)及(3)中除伴纖維化以外的所有主要指標；且復習相關文獻發現炎性假瘤的診斷主要依靠病理診斷，目前尚無公認的組織學分型，有學者提出根據其纖維化程度的高低將其分為三型[7]：淋巴細胞浸潤型、硬化型及混合型；同時，目前國內外報道的少數幾例腦實質內炎性假瘤病例中，其病理學上大多亦未提示伴明顯纖維化的特點[5，8-9]，而非腦實質起源(如硬腦膜)或累及硬腦膜的炎性假瘤病例報道中常伴有纖維化[1，4，6，10-12]；另外，上文提及的IgG4-RD參考診斷標準的制定依據絕大多數來源于腦實質外的全身各個器官如肝臟、胰腺等，源于腦實質的目前僅有1例報道[5]，其病理學結果亦未發現纖維化的情況與本例類似。故有理由認為，與全身其他系統器官組織相比，鑒于腦實質組織結構的特殊性(腦組織損傷時由星形膠質細胞產生膠質纖維進行修補愈合，而不產生膠原纖維及相應間質蛋白)，因此纖維化可能并非腦實質內的炎性假瘤的必需病理診斷依據。同理，作為IgG4相關的腦實質內炎性假瘤，纖維化可能亦非其必備病理診斷依據。這也是本文中我們通過文獻復習擬提出的觀點，也希望將來有更多的類似病例來證實。

炎性假瘤也稱為炎性成肌細胞瘤、漿細胞肉芽腫等，為罕見的軟組織炎性病變，病理改變為瘤樣病變內淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞及泡沫細胞的浸潤[8]。炎性假瘤可以累及全身各個系統，如肺、肝臟、腸系膜等，發生于頭頸部時多表現為眶內病變，發生于中樞神經系統的炎性假瘤則極為罕見，目前全球報道僅70余例，一般位于鞍區、鞍旁、脈絡叢及腦實質內等，具有一定的侵襲性，常引起顱骨骨質破壞和神經麻痹等癥狀[8-10]。炎性假瘤的發病機制未明，多認為繼發于其他疾病，如外傷、細菌或病毒感染、免疫功能障礙等[8]。

腦實質內炎性假瘤的影像學表現不典型，主要表現為腦實質的占位性病變，伴或不伴周圍腦組織水腫、腦實質侵犯征等表現，與腫瘤性病變難以鑒別[9]，最終確診仍依賴于病理學診斷。本例患者及其母親病變均由于其典型的花環狀強化而被誤診為高級別膠質瘤，CT平掃對于腫瘤與非腫瘤性病變的鑒別具有較高的診斷價值。一般而言，高級別膠質瘤由于腫瘤細胞排列較為密集，故影像學上CT平掃上多呈等、高密度表現，且罕有伴鈣化，而炎性假瘤以炎性細胞浸潤為主要病理特征，CT平掃多呈等低密度，且可以出現鈣化[12-13]，由此提示病變可能為非腫瘤性病變而非高級別膠質瘤。對于非腫瘤病變中，本病還需與瘤樣脫髓鞘病變(既往也稱瘤樣脫髓鞘病或脫髓鞘假瘤)進行鑒別，但在瘤樣脫髓鞘病變中罕有伴鈣化者的文獻報道[14]，由此可以排除脫髓鞘假瘤的診斷。同時復習文獻發現有數例腦實質炎性假瘤提到CT圖像上顯示鈣化改變[12-13，15]，且炎性假瘤的組織病理學中也可偶見砂粒體樣鈣化的報道[15-16]，由此推測鈣化在炎性假瘤的影像學診斷具有一定的價值。鑒于其罕見性，本文報道的腦實質內炎性假瘤在病灶密度及鈣化等特點尚需更多的病例報道進一步總結證實。

對本例患者腫瘤與非腫瘤的鑒別決定不同的治療方案，對患者的預后及生存質量具有重大意義。對于IgG4疾病的治療，其一般對糖皮質醇激素治療敏感[17]，很多管理指南強調了糖皮質激素作為一線藥物的治療作用，且已有多例經糖皮質激素治療后癥狀緩解的報道，本例患者在應用激素治療后癥狀緩解無復發，半年后復查MRI顯示腦內病灶較前明顯好轉(圖5)。但是有學者回顧分析應用糖皮質激素復發率高達72%[17]，同時有的學者提出糖皮質激素的毒副作用對60歲以上的患者尤為突出[18]，由此呼吁免疫抑制劑與針對性免疫調節劑的應用對于減少或替代老年患者糖皮質激素的使用有著重要意義。

利益沖突：無。