肝癌系統治療的臨床終點

巴桃桃 高沿航

2008年，國際專家小組發表了有關肝癌臨床試驗終點設計與選擇的指南[1]。同年，開創性的SHARP試驗結果公布，通過明確的證據表明索拉非尼可以提高晚期肝癌患者的存活率[2]。該試驗建立了護理標準并明確闡述了試驗設計的相關原則，其中重要之處在于選擇Child-Pugh A的肝功能代償性良好的肝癌患者作為試驗對象。隨后的臨床實踐證明，使用索拉非尼治療肝功能Child-Pugh B和C的患者，存活率非常低。這一事實強調了肝功能狀態在受試患者的選擇中至關重要。選擇肝功能代償性好的肝病患者，可避免指南中所指出的將慢性肝病死亡風險與無進展生存期(PFS)作為終點相混淆。對于Ⅱ期試驗，根據影像學進展定義的疾病進展時間(TTP)支持PFS，這是一個組合肝病進展和死亡定義的復合終點。總體生存率(OS)被推薦為Ⅲ期試驗的適當終點。在既往的兩年中，肝癌藥物治療取得顯著進展，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了5種新藥，其中4個為二線藥物，總體生存率數據來源于序貫接受2種藥物治療超過2年的患者。

Ⅲ期試驗的合適終點不僅是肝癌，也是其他腫瘤所面臨的共同關鍵問題。雖然OS有重要的臨床意義，但需要長期隨訪的大型試驗，并易被交叉或進展后治療所混淆。使用替代終點有可能克服這些限制，但需要仔細驗證，且替代終點應具備與最終終點緊密一致，并有預測臨床結果的凈效應。值得注意的是，PFS作為替代終點已被證明可隨著肝癌類型、藥物種類以及治療途徑的不同而變化。Llovet等分析了21項隨機、III期、系統性治療試驗的水平數據，其中12項為一線治療，9項為二線治療。所有研究的主要終點均為OS, 2項一線試驗和3項二線試驗均符合OS。PFS和TTP在16項試驗中為次要終點，11項研究同時報道了PFS和TTP。PFS與TTP的相關性極高(R=0.99)，PFS和TTP與OS均有中度相關性(R=0.84, 0.83)。對于PFS，閾值危險度(HR)≤0.6作為預測生存率的最小代用指標。根據線性回歸方程，預測PFSHR為0.6,OSHR為0.83。充分理解PFS和OS之間的關系能夠提供大量有用信息。但在廣泛采用PFS之前，仍需注意以下幾點：首先，陽性試驗比例較低，5項陽性試驗中僅有3項報道PFS，且均為二線試驗。在SHARP和亞太地區的一線臨床試驗中沒有報道PFS，但根據TTP和PFS之間的密切相關性，使用TTP對PFS進行了估算。其次，REFLECT試驗達到了關于OS非劣效性試驗的主要終點，而PFS作為其替代終點的作用尚不清楚。最后，到目前為止，所有的試驗都對酪氨酸激酶抑制劑進行了評估，PFS作為OS替代終點在免疫治療試驗中的性能還有待確定。最近對免疫治療隨機試驗的分析表明，PFS和OS之間存在微弱的相關性[3]。我們期待鈉武單抗(nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab)在HCC治療中一線和二線隨機試驗結果，以及提供關于PFS作為替代終點的數據。

成功獲得FDA批準通常意味著相對“積極的”或“成功的”試驗結果，實際卻不盡然。近期的一項分析顯示，在2002年至2014年FDA批準的71種抗癌藥物中，有近50%不符合美國臨床腫瘤學會為“對患者有臨床意義”制定的標準，OS改善的中位數小于10周。使用“認可”和其他“硬性”終點作為衡量試驗成功的標準，會降低生活質量和藥物毒性等具有重要價值結果的意義。對于晚期HCC患者，改善生活質量是治療的關鍵目標之一，但在HCC臨床藥物試驗評價中尚未得到充分體現[4]。根據“臨床效益”標準對新藥進行排名和評估的同時應考慮到生活質量、藥物毒性以及生存效益，這也將成為未來的研究方向。

應答率也被考慮作為潛在的替代終點。使用傳統的RECIST標準對索拉非尼的低應答率報道似乎限制了將應答率作為晚期HCC患者藥物活性信號的實用性，因此促使改良RECIST (mRECIST)的開發，成為測量動脈期強化腫瘤的指標[5]。在本文所涉及的21個臨床試驗中，有5項研究報道了mRECIST，這類報道使得交叉試驗較具挑戰性。此外，mRECIST似乎有更強的主觀性，導致了大量操作者的依賴性，這一點在REFLECT試驗中得到了證明。在該試驗中，分中心研究者根據mRECIST結果報道鈉武單抗的部分應答率為23%，而研究最終報道為38%。mRECIST和RECIST 1.1均可作為OS預測因子，根據有限數據對兩者進行比較，與RECIST 1.1相比，mRECIST并無更多優勢。隨著肝細胞癌免疫治療的出現，使用傳統的RECIST 1.1可以獲得顯著的應答，這些應答可以轉化為生存率，RECIST 1.1和mRECIST的應答率之間的差異不顯著[6]。在KEYNOTE-224試驗中，RECIST 1.1和mRECIST對pembrolziumab的總有效率分別為17%和15%；在阿特珠單抗和貝伐單抗的Ib期研究中，總有效率分別為27%和34%[7]。鑒于目前的證據，對于HCC系統治療的定制反應標準，目前還沒有一個令人信服的支持數據。在證明mRECIST優于RECIST 1.1而被作為OS的替代終點之前，臨床試驗還應報道RECIST 1.1，以確保一致性并支持交叉試驗的相互比較。

現階段，索拉非尼仍然是晚期HCC的標準一線治療。既往臨床試驗所積累的經驗與教訓為未來試驗設計提供了幫助和指導，進一步對替代終點進行驗證將是提高HCC藥物開發效率和降低藥物開發成本的關鍵所在。與此同時，目前正在進行的一些試驗已經選擇使用所謂的“共同主要終點”，包括OS與PFS或OS與應答率等，這些改進將有助于未來進一步探究上述治療終點之間的關聯。