基因多態性在預防中草藥所致肝損傷中的作用

王世偉 謝雯

藥物性肝損傷(DILI)無論對患者、醫生，還是藥品生產企業都是非常嚴重的不良事件。在西方國家，將近一半的急性肝衰竭由DILI導致[1]。在中國大陸普通人群中，DILI的年發病率高達23.80/100 000人，其中中草藥和膳食補充劑是常見的致病因素，占26.81%[2]。因此，對草藥或膳食補充劑所致藥物性肝損傷應高度關注。

至今DILI仍缺乏特異診斷和治療方法。因此，預防在DILI管理中尤為重要。固有型DILI發病與藥物劑量密切相關且個體差異不顯著，故可采取一定的措施以防止其發生。而特異質型DILI發病常與劑量無關、個體差異大且不可預測，故預防其發生顯得更為重要。

遺傳因素是影響DILI發生的重要危險因素之一，尤其是在特異質型DILI中。但這也為DILI的預防提供了新角度，即從遺傳背景層面預測特定個體對某種藥物肝毒性的易感性，即遺傳易感性。該領域研究已經取得一定進展。人類白細胞抗原(HLA)基因多態性與DILI存在相關性，HLA-B*5701等位基因突變的人群使用氟氯西林時，其發生DILI風險增加80倍[3]。目前，至少有15種臨床正在應用的藥物所致肝損傷與HLA等位基因相關[4]。

最近，我國肖小河團隊報道草藥所致DILI與HLA等位基因相關，這為中草藥相關DILI研究提供新思路。研究探討了HLA基因型與何首烏(PM)導致DILI(PM-DILI)的關系[5]。為使結果更具說服力，他們設計了3個研究評估HLA基因型與PM-DILI相關性。在前期研究中，他們對11例PM-DILI患者的HLA 27個基因位點進行測序，并將其與10 689例漢族人群基因比對，發現其中HLA-B*35:01和肝損傷相關。為了進一步探討HLA-B*35:01是否為PM-DILI的危險等位基因，他們將這一發現在更大樣本(包含15例PM-DILI，33例其他原因所致DILI以及99例對照人群)研究中進行驗證，發現HLA-B*35：01是PM-DILI的危險等位基因。最后為了獲得更加有力的證據，他們設計前瞻性研究發現，攜帶HLA-B*35：01的人群在服用PM時將比未攜帶的人群有更高的肝損傷風險。

PM-DILI是免疫介導的特異質型DILI，即PM-DILI是由不適當的T細胞激活所致[6]。而通常認為HLA復合體編碼的HLA分子是激活T細胞的關鍵。

該研究及有關HLA多態性與DILI關系的眾多研究結果進一步證實，免疫反應在DILI易感人群發病中發揮重要作用。HLA分子是激活T細胞的核心，可激活自身免疫反應從而導致DILI。HLA Ⅰ類分子幾乎表達于包括肝細胞在內的所有有核細胞表面，通常與內源性的抗原肽相關，包括草藥在細胞中代謝產生的代謝物蛋白加合物。當表達在細胞表面的HLA Ⅰ類分子識別到非自身抗原時將激活細胞毒性T細胞,最終導致DILI的發生。

HLA在種族間差異較明顯，這項研究只涉及單一種族和組織遺傳因素，且樣本量小。這是一項非常好的轉化研究案例，其選取了單一因素PM-DILI病例、非何首烏導致的DILI病例及健康對照，設計了合理的臨床試驗，但需要更大和更完善的樣本來驗證該結果。

此外，藥物代謝基因多態性也會影響藥物代謝和清除率，從而導致DILI的發生。和西藥類似，大多數中草藥也是在肝臟轉化。一般而言，中草藥在肝臟內形成穩定的代謝產物并排出體外。而影響藥物代謝一相、二相藥物代謝酶的表達、激活以及三相排泄轉運體的遺傳和環境因素決定著活性代謝產物的形成和累積速率，而這些活性代謝產物導致的氧化應激，或他們形成的影響細胞正常功能的共價結合蛋白會導致肝臟細胞的損傷。在土三七所致肝竇阻塞綜合征患者血液中，可以檢測到吡咯-蛋白加合物和被細胞色素P450 3A酶氧化的活性代謝產物；長期飲用石蠶茶的患者血清中可以檢測到抗微粒體環氧化物酶水解酶的抗體。這些在服用草藥時特有的物質也許在其相關的DILI發病機制中發揮著重要作用。但是，患者血液中存在這些物質并不總是形成DILI。

綜上所述，遺傳因素影響著藥物代謝的各個步驟及通路，包括藥物代謝酶、轉運子、細胞凋亡以及適應性和固有免疫反應等。因此通過研究基因多態性與DILI的關系，會使藥物治療更加符合個體化需求、更加精準。這不僅確保了藥物療效，也使藥物帶來的毒副作用明顯減少。基因多態性檢測很可能成為預防DILI和減少藥物毒副作用的潛在檢測方法。