慢性心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者治療的研究進展

熊家瑞 黎明江

(武漢大學人民醫院心內科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：lqcio@163.com)

【提要】 貧血或鐵缺乏是慢性心力衰竭患者常見的并發癥，合并有貧血或鐵缺乏的慢性心力衰竭患者臨床癥狀更嚴重、再住院率以及病死率更高。多種原因可導致心力衰竭患者并發貧血，如缺鐵、炎癥、促紅細胞生成素水平低下、腎功能不全、處方藥、血液稀釋等。在臨床上，貧血的主要治療手段有輸注紅細胞及促紅細胞生成素、口服鐵劑、靜脈注射鐵劑以及鐵調素表達阻斷劑，但現行指南只推薦靜脈注射鐵劑治療貧血。本文對慢性心力衰竭合并貧血的病因、治療方案以及預后等方面進行綜述。

慢性心力衰竭是心血管病的終末階段，嚴重威脅人類的健康。國外流行病學研究顯示，心力衰竭的五年病死率甚至高于部分惡性腫瘤[1]。貧血和缺鐵是心力衰竭常見的并發癥之一，均是心力衰竭預后不良的獨立預測指標，二者同時或單獨存在均與較差的臨床狀態和臨床結局相關[2]。

心力衰竭患者，當男性血紅蛋白<13 g/dL，女性<12 g/dL時定義為心力衰竭合并貧血；當鐵蛋白<100 μg/L或轉鐵蛋白飽和度<20%且鐵蛋白水平為100～299 μg/L時定義為心力衰竭合并鐵缺乏[3]。據報道，穩定性心力衰竭患者貧血發病率約為30%，因心力衰竭住院的患者貧血發病率約50%[4]；而缺鐵的發生率為37%～61%[5]。與無貧血或鐵缺乏的患者相比，合并貧血或鐵缺乏的心力衰竭患者年齡偏大，且以女性居多，其心功能更差、運動能力更低、健康相關的生活質量也更差、對利尿劑有更嚴格的要求、神經激素和促炎細胞因子活化水平更高，更容易并發糖尿病、慢性腎臟疾病[6]。本文就心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者的發病原因、治療及預后的研究進展進行綜述。

1 心力衰竭患者出現貧血或鐵缺乏的原因

心力衰竭合并貧血或鐵缺乏的病因和發病機制較為復雜，最常見的原因有炎癥、鐵吸收障礙。

1.1 炎癥、鐵缺乏或鐵利用障礙、鐵調素合成增加 心力衰竭患者血漿中促炎細胞因子水平升高，特別是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6水平升高，其可以抑制促紅細胞生成素的合成[7]；此外，IL-6可以刺激肝臟合成鐵調素，鐵調素可下調鐵轉運蛋白-1的表達，抑制胃腸道對鐵的吸收(絕對性鐵缺乏)，且還可以抑制巨噬細胞和肝細胞釋放鐵(功能性鐵缺乏)[8-9]。此外，2/3的心力衰竭患者接受抗血小板和/或抗凝血劑治療，這也可能導致胃腸道輕微出血，從而導致鐵的流失[10-11]。

1.2 促紅細胞生成素產生減少 心力衰竭患者血清促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)水平不受血紅蛋白水平的影響，與心力衰竭嚴重程度呈正相關，是預測患者生存及預后的指標。心力衰竭患者常存在腎灌注受損、液體潴留和全身缺氧[12]，而腎功能障礙可導致EPO產生減少；同時營養不良和促炎細胞因子水平升高也可以導致EPO生成減少從而引起貧血[13]。

1.3 血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑及β受體阻滯劑的應用 血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和β受體阻滯劑是慢性心力衰竭患者的常規用藥，但是血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑通過抑制腎素-血管緊張素系統，抑制EPO和骨髓紅系祖細胞的產生，使機體血紅蛋白生成減少[14]。此外，紅細胞祖細胞上的EPO受體與β2受體具有相似的化學結構，而腎臟周細胞生成EPO的過程受到交感神經支配，服用β受體阻滯劑后，周細胞生成EPO減少[15]。因此，與美托洛爾相比，卡維地洛可使患者的血紅蛋白水平有輕微下降[16]。

1.4 血液稀釋 所有收縮性心力衰竭患者和71%的舒張性心力衰竭患者都存在容量負荷過重情況，這可導致血液稀釋[14]，而血液稀釋有可能引起貧血。

2 心力衰竭合并貧血或鐵缺乏預后不良的相關機制

心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者預后不良與多種因素有關。心力衰竭合并貧血患者腎臟氧含量減少，支配腎臟血管的交感神經和腎素-血管緊張素系統活動增加，從而使腎血流量和腎小球濾過率降低，近端腎小管重吸收鈉增加，心臟容量負荷過重，導致左室重塑和肥大。此外，心力衰竭伴貧血患者常合并多種疾病，如低白蛋白血癥、慢性腎臟病、慢性炎癥以及營養不良等，這均會導致患者預后不佳。此外，鐵缺乏可引起心肌結構和功能改變，肌紅蛋白氧儲存減少，組織氧化能力減弱，線粒體和左室功能障礙，最終導致預后不佳。

3 治療方案

3.1 口服鐵劑 口服鐵劑(如硫酸亞鐵)是治療缺鐵性貧血患者方法之一，具有服用方便、成本低的特點。但口服鐵劑起效慢、利用率低、對胃腸道刺激性較大，目前已較少用于治療心力衰竭合并缺鐵性貧血。一項多中心、隨機、安慰劑對照的雙盲研究顯示，口服鐵劑糾正貧血的療效與靜脈注射鐵劑的療效相當，但靜脈注射鐵劑在增強運動能力方面更有優勢[17]。

3.2 靜脈注射鐵劑 靜脈注射鐵劑給藥次數相對較少,即使在炎癥條件下，它也能迅速恢復鐵的儲存，且可以減少胃腸道副作用，并且不依賴于患者的服藥依從性。但靜脈注射鐵制劑費用較高，并且可能導致致命的超敏反應，治療過程需密切監測，以免出現鐵超負荷。目前，蔗糖鐵和羧基麥芽糖鐵已應用于臨床[18]，且已進行了一些前瞻性研究，均提示靜脈注射鐵可以改善心力衰竭患者的臨床癥狀，提高生活質量，改善預后。一項薈萃分析結果顯示，靜脈注射羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者，可以降低患者的再住院率和心血管死亡率，且不會增加不良事件發生率[19-20]。2016年歐洲心臟病學會發布的心力衰竭指南中指出:對于癥狀性射血分數下降的心力衰竭合并鐵缺乏患者，應考慮靜脈補鐵治療，以緩解臨床癥狀、改善運動能力和生活質量，并將之作為Ⅱa類推薦，證據水平為A級[3]。2017年美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭學會聯合發布的心力衰竭管理指南將靜脈補鐵治療作為Ⅱb類推薦，證據水平為BR級[21]。正常生理條件下，十二指腸可調節鐵的攝取水平以防止鐵過載[22]，但通過靜脈補充鐵劑時，很容易導致轉鐵蛋白飽和度>70%～85%，從而引起鐵過載，增加菌血癥的發生風險，最終導致廣泛的組織損傷和內皮功能障礙，引起心血管不良預后[23]。因此對心力衰竭合并缺鐵患者進行靜脈注射鐵劑治療時需防止鐵過載。

3.3 紅細胞生成刺激劑 紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)治療心力衰竭合并貧血患者一直存在爭議，其研究結果也不盡相同。有研究顯示，EPO不能改善射血分數降低的慢性心力衰竭伴輕中度貧血患者的主要臨床結局(即全因死亡率或心力衰竭惡化住院率)及次要臨床結局，且可增加卒中及血栓栓塞發生率[24]。因此，僅推薦心力衰竭合并貧血同時患有慢性腎臟病的患者使用ESAs。2016年歐洲心臟病學會發布的心力衰竭指南未推薦采用ESAs治療心力衰竭合并貧血[3]；2017年美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭學會聯合發布的心力衰竭管理指南建議心力衰竭合并貧血患者不應采用ESAs來改善發病率和死亡率[21]；而2014年中國心力衰竭指南將ESAs治療心力衰竭合并貧血作為Ⅱb類指征，證據水平C級，因此，目前該治療方案是否可行，患者能否從中獲益尚未明確[25]。

3.4 輸注紅細胞輸血 主要用于急性期嚴重貧血的心力衰竭患者。Kao等[26]發現，對心力衰竭合并貧血患者給予輸血雖然具有較好的短期療效，但患者并未長期獲益，且輸血是患者死亡最強的獨立預測因素。因此，大量輸注紅細胞對心力衰竭伴貧血患者并不一定有益，甚至可能會導致更嚴重的預后[27]，對無貧血癥狀的患者，特別是非急性貧血患者，不應進行常規輸血治療。

3.5 鐵調素表達阻斷劑 鐵調素主要調節鐵吸收和分布，心力衰竭患者鐵調素水平升高，過多的鐵調素抑制十二指腸吸收鐵的同時也抑制網狀內皮細胞釋放鐵，從而引起功能性缺鐵。抑制鐵調素生成是治療缺鐵患者的一種新方法，但相關研究仍處于實驗階段，其研究方向主要有抑制鐵調素基因的表達、提升鐵調素抗體的活性以及阻斷鐵調素信號傳導[28]。有研究顯示，螺內酯可以抑制鐵調素的表達，但下調鐵調素水平對心力衰竭合并缺鐵患者是否有益需要進行前瞻性研究加以明確[28]。

4 總結與展望

貧血和絕對或者相對的缺鐵是心力衰竭患者常見的并發癥，發病原因尚不明確，目前認為鐵缺乏、炎癥、腎功能不全是其主要的發病機制。使用靜脈注射鐵劑(羧基麥芽糖鐵)治療心力衰竭合并貧血可獲得一定的療效，但對于糾正缺鐵癥狀后后續如何治療，相關指南并未明確說明，同時靜脈注射鐵劑還存在鐵過載的風險，應掌握好其治療劑量及治療時間。ESAs雖然可以增加心力衰竭合并貧血患者的血紅蛋白水平，但其改善臨床癥狀的效果并不明顯，還可能引起相關血栓栓塞并發癥，因此臨床上不推薦采用ESAs治療。