藥物性肝損傷的臨床分析

馬帥 李家斌

摘要：目的? 通過分析DILI的臨床和病理特征及相關的藥物類型，為患者和醫療保健人員提供藥物安全信息。方法? 回顧性分析2016年6月～2018年6月我院收治的126例DILI患者的臨床資料，分析病因類別、臨床和病理特征。結果? 中藥被列為126例DILI的首要原因，占54.14%。引起肝損傷中藥成分大多數為何首烏、土三七，以及用于治療骨病，關節病，皮膚病，胃病，白細胞減少癥，脫發和婦科疾病的復方制劑等。西藥是DILI的另一個主要原因，其中抗結核藥物是DILI最主要的原因（22.22%），其次是抗生素（7.83%）和抗甲狀腺藥物（3.97%）。無論中草藥還是西藥誘導的DILI，肝細胞性肝炎在DILI中都很普遍。結論? 應明確用藥風險并合理用藥，以減少DILI的發生。對于來源不明的肝損傷患者，建議進行肝組織病理檢查以進一步診斷。

關鍵詞：藥物性肝損傷;中藥;西藥;肝細胞性肝炎;病理

中圖分類號：R595.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.041

文章編號：1006-1959（2019）03-0128-03

Abstract：Objective? To provide drug safety information for patients and health care staff by analyzing the clinical and pathological features of DILI and related drug types. Methods? The clinical data of 126 patients with DILI admitted to our hospital from June 2016 to June 2018 were retrospectively analyzed. The etiology， clinical and pathological features were analyzed. Results? Chinese medicine was listed as the primary cause of 126 cases of DILI， accounting for 54.14%. Most of the traditional Chinese medicine ingredients causing liver damage are Heshouwu， Tusanqi， and compound preparations for treating bone diseases， joint diseases， skin diseases， stomach diseases， leukopenia， hair loss and gynecological diseases. Western medicine was another major cause of DILI， among which anti-tuberculosis drugs were the most important cause of DILI （22.22%）， antibiotics （7.83%） and anti-thyroid drugs （3.97%） were also one of the main causes of DILI. Regardless of Chinese herbal medicine or western medicine-induced DILI， hepatocellular hepatitis was common in DILI. Conclusion? The risk of medication should be clarified and drug use should be rational to reduce the occurrence of DILI. For patients with liver injury of unknown origin， pathological examination of liver tissue is recommended for further diagnosis.

Key words：Drug-induced liver injury;Traditional Chinese medicine;Western medicine; Hepatocellular hepatitis;Pathology

肝臟不僅是人體重要的代謝、能量供應和免疫調節器官，也是藥物代謝的主要器官[1]。 “是藥三分毒”。藥物在治療劑量下尚可能損傷人體某些器官，何況是過量，而藥物導致的肝臟損傷在臨床也是屢見不鮮[2]。藥物誘導的肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）或肝炎是由藥物引起的肝細胞炎癥，可以是在治療過程中藥物本身，亦可以是其代謝產物。由于新開發藥物的劑量和種類的增加，DILI有增加的趨勢。我國目前報道[3]DILI發病率主要來自相關醫療機構的住院或門診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，然而，由于藥物性肝炎臨床表現的復雜性和實驗室檢查缺乏特異性，對于及時診斷DILI仍然是一個重大的臨床挑戰。為了向患者和醫護人員提供有關DILI的藥物安全信息，本研究回顧性分析了2016年6月～2018年6月我院感染科收治的126例DILI患者的臨床資料，分析了其臨床特征和相關藥物的類型，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 本次回顧性研究共納入2016年6月～2018年6月在安徽醫科大學第一附屬醫院診斷為DILI的126例患者，其中男性68例，女性58例，年齡17～89歲，平均年齡（48.74±13.26）歲;年齡分布：<20歲為2例（1.58%），21～40歲為46例（36.50%），41～60歲為61例（48.41%），>60歲為17例（13.49%）。本研究經醫院倫理會批準，患者知情同意。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準? 符合藥物性肝損害的診斷標準，即臨床分型根據國際醫學組織理事會（CIOMS）診斷標準將DILI分為肝細胞型，膽汁淤積型和混合型。①肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5;②膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2;③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

1.2.2排除標準? ①病毒性肝炎，特別是散發性戊型肝炎;②非酒精性脂肪性肝病;③自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎，原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎）;④感染急性巨細胞病毒，Epstein-Barr病毒或單純皰疹病毒;⑤肝豆狀核變性;⑥α1-抗胰蛋白酶缺乏癥;⑦血色素沉著癥;⑧其他類型的肝膽疾病。

1.3肝臟活檢? 經過常規無創檢查，仍有12例診斷不確定，對這12例患者中行肝臟活組織檢查以進一步診斷DILI。DILI的病理變化呈現多樣性，其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇包括：①脂肪變性、膽汁淤積、肝細胞壞死：包括斑點狀和局灶性壞死，界面炎癥，亞大量和大塊壞死等狀態;②白細胞浸潤：壞死區和門靜脈區嗜酸性白細胞浸潤、肝細胞內黃褐色色素沉積、匯管區擴大。

1.4 DILI的病理特征? ①肝細胞損傷類型（肝炎，脂肪性肝炎）：局灶性或大量肝細胞壞死，塌陷網狀支架，炎性細胞（淋巴細胞，嗜酸性粒細胞和中性粒細胞）浸潤門靜脈區和小葉，肝細胞大量脂肪沉積，這是小葉中心區最重要的，有壞死，炎癥和膽汁淤積;②肝內膽汁淤積型：肝小葉中區膽汁淤積，膽汁毛細血管膽汁形成，肝細胞和星狀細胞膽紅素色素積聚，無炎性細胞浸潤;③混合：肝細胞膽汁淤積，膽汁毛細血管和星狀細胞膽汁淤積，局灶性肝細胞壞死伴氣球樣變性[4，5]。

1.5觀察指標? 根據性別、年齡、病程、基礎疾病類型、口服藥物類別、臨床治愈率、改善率、死亡率、病理類型和發病機制比較患者的病理和臨床特征。

1.6統計學方法? 采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料以（%）表示，行？字2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1臨床特征? 男性DILI發生率（54.97%）略高于女性（46.03%），但差異無統計學意義（P>0.05）。不同年齡組的DILI發生率比較，差異具有統計學意義（P<0.05）;基礎疾病與DILI增加率顯著相關（P<0.05）;合并肝病患者的DILI發病率高于無肝病患者（P<0.05）。這些疾病包括高血壓、糖尿病、肺結核、結締組織疾病、甲狀腺功能亢進、腫瘤、婦科疾病、牛皮癬、白斑病和精神疾病，見表1。

2.2致病藥物類別? 中藥所致的肝損傷居首位，占57.14%，中藥包括中成藥、湯劑、民間處方，主要用于骨關節病、皮膚病、消化道疾病、脫發和婦科疾病的治療。而西藥中，抗結核藥物是DILI的最主要原因，占22.22%;抗生素（8.73%）和抗甲狀腺藥物（3.97%）也是DILI的病因之一，見表2。

2.3病例特征? 12例患者進行了肝臟穿刺病理學檢查，結果顯示：急性肝損傷9例（75.00%），慢性肝損傷3例（25.00%）。12例患者中均觀察到肝細胞的水腫變性，3例慢性肝炎患者均觀察到纖維化和界面性肝炎，門靜脈區域有明顯變化。在活檢DILI患者中，7例由中藥引起，其中肝細胞損傷型5例（71.42%），膽汁淤積型肝損傷2例（28.57%）;西藥治療5例，其中肝細胞損傷型3例（60.00%），肝內膽汁淤積1例（20.00%），混合性1例（20.00%），所有活檢標本均顯示乙型肝炎表面抗原陰性，見表3。

2.4治療與預后? 臨床高度懷疑或者確診后立即停用導致肝損藥物，給予護肝、利膽、退黃、抑酸護胃及支持對癥治療。靜脈給予亮菌甲素、還原型谷胱甘肽、促肝細胞生成素、前列地爾、腺苷蛋氨酸等藥物，重癥肝炎加用人工肝治療（包括血漿置換、膽紅素吸附）。經積極治療，126例患者中，治愈106例，好轉11例，9例病情加重，自動出院。11例重癥肝炎，出現肝性腦病3例，死亡1例。

3討論

DILI是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[6，7]。DILI可以發生在健康人群，也可以發生在合并有嚴重肝病的患者中，臨床上多表現為各種急性和慢性肝病。大多數DILI的發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，至今尚未明確，可能是直接毒性作用、代謝紊亂或對藥物的過敏反應，即代謝和過敏特異性。特異性可能與細胞色素氧化酶P450（CYP450）和免疫因子如人白細胞抗原的遺傳多態性有關。

本次研究的126例患者，男性患病率略高于女性，但差異無統計學意義（P>0.05）。男性患病風險較高可能與患者中吸煙者和飲酒者的比例較高，可能與較大的生活和工作壓力，未引起注意的輕微不適，或男性患者的藥物消除差異有關。此外，合并肝病或其他基礎疾病患者的嚴重DILI發病率較高。

近年來DILI發病率呈上升趨勢，DILI已占肝炎病例的10%[8]，并已成為國內常見且較嚴重的藥源性疾病。急性肝功能衰竭患者中，13%～15%由藥物引起。在本研究中，引起DILI首位為中藥，其次依次為抗結核、抗生素、解熱鎮痛、抗甲狀腺藥物等，與國內報道的大致相似[8]。由于傳統觀點認為中草藥為純天然制品，不良反應小，忽視其潛在的毒性，導致一些臨床醫生和患者會在一定程度上忽視中草藥的不良反應。然而，近年來人們對中草藥的不良影響給予了更多的關注，特別是中草藥引起致命事件引起的DILI已有報道。本研究的126例DILI中，中草藥引起的72例（57.14%），表明中草藥是DILI的主要原因。大多數與DILI相關的中草藥用于治療骨病、關節病、皮膚病、胃病、精神類疾病、脫發和婦科疾病等。明確的中成藥有白蝕丸、銀屑靈、克銀丸、虎骨關節丸、蘆薈丸。單味中草藥有雷公藤甙、何首烏、生蛇膽、螞蟻粉。中藥誘發肝損傷的主要機制包括直接毒性、過敏反應、藥物加工不當、藥物使用延長、推薦劑量超標、民間處方。因此，應加強中草藥使用的安全規范和臨床監測。

在西藥中，抗結核藥物是DILI的主要原因，占最高百分比達22.22%，這與艾莉莎等報道[9]一致，其次是抗生素和抗甲狀腺藥物。有幾個因素可能與抗結核藥物引起的高收集肝損傷病例有關，例如，長期抗甲狀腺藥物療程和聯合使用具有顯著肝毒性作用的抗結核藥物。與RFP、INH和PZA相關的DILI發病率高達17.2%～25.0%，可發生重型肝炎。因此，臨床醫生應通過監測肝功能并提高對相關疾病的診斷和治療意識，密切觀察潛在的不良反應。

診斷DILI必須排除其他原因引起的肝損傷。在臨床實踐中，患者經常使用多種藥物的組合，因此難以確定哪種藥物是致病的。目前，DILI的診斷仍然缺乏有效的方法。肝組織活檢可以為DILI的診斷提供有力的證據，特別是那些原因不明和用藥不清楚的患者。由于DILI的病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇，因此很難區別于其他原因引起的肝損傷，但是肝臟組織的顯著嗜酸性粒細胞浸潤和中央靜脈周圍肝細胞的斑點和局灶性壞死是DILI的病理特征。這些病理變化不同于病毒性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝病。因此，它們可以作為DILI病理學鑒定的重要證據。

目前DILI尚無特異性的臨床特點和實驗室指標，診斷上缺乏金標準，導致臨床診斷有一定難度，易出現誤診漏診，診斷多采用“排除法”，通過因果關系評估的方法判定肝損傷與可疑藥物的相關性。所以我們應在臨床上優先采取預防措施，建議在藥物治療期間盡量避免長期大量使用。對于患有基礎疾病或既往肝病的患者，可以建議做到以下幾點：提高對藥物性肝炎的發生意識，加強對血液濃度的監測，定期進行肝功能檢查以及服藥期間若有不適，及時就診或治療。肝活檢是藥物性肝炎診斷的必要條件，對不明原因且長期服藥的肝損傷患者應建議其進行肝活檢，為明確診斷提供可靠依據。

綜上所述，藥物性肝炎的轉歸通常是好的。停藥是治療藥物性肝炎關鍵，一旦停藥，受損的肝細胞在藥物戒斷后恢復的可能性很大。中草藥引起的肝損傷不容忽視，服用中藥的患者應注意用藥安全，臨床醫生應避免藥物濫用，注意監測藥物和肝功能的不良反應，防止DILI，尤其是中草藥。

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收稿日期：2018-11-10;修回日期：2018-11-20

編輯/楊倩