酒精性肝病的臨床無創診斷研究現狀

汪艷

酒精性肝病(ALD)是全球最主要的肝病負擔之一[1]。據WHO公布數據，超過40%的肝病相關死亡與飲酒有關。過去20年，發達地區ALD肝移植數量持續增加。盡管疾病負擔重，但大多數ALD患者常在失代償期才被診斷發現。而且，一大部分初診為肝硬化的ALD患者曾在初級診療機構或急診部就診，卻沒有獲得干預處理。已知戒酒或減少飲酒可以顯著降低發展成嚴重肝病的危險，因此ALD篩查也許可以納入日常臨床實踐。

ALD有一系列肝損傷表現，從單純肝脂肪變性到脂肪性肝炎、進展性肝纖維化，再到肝硬化及其并發癥。幾乎所有大量飲酒者都會出現肝脂肪變，其中10%～20%最后發展成肝硬化。對于代償期患者，嚴重肝纖維化或肝硬化是長期生存的主要預測指標，因此在出現失代償之前準確診斷具有重要臨床意義，可以敦促戒酒，改善生存率。

確診ALD，肝活檢仍是目前的金標準[2]，尚可對纖維化進行分期和排除其他病因。但是肝活檢是有創操作，未必推薦給所有可疑ALD患者。血清指標、影像學和肝硬度檢查在無創診斷嚴重肝纖維化方面有很高價值，除了評估肝纖維化，這些技術還可以進行肝脂肪變診斷和分級。

一、ALD肝脂肪變的評估

(一)肝臟超聲 無創、價格低且使用廣泛，是篩查脂肪肝的一線起始手段。診斷敏感度為60%～94%，特異度為88%～95%。診斷敏感度會隨脂肪變不同程度而發生變化，如當脂肪變>30%時，敏感度可達到80%，但在脂肪變為10%～20%時，敏感度只有55%。它的另一缺點是診斷結果受操作者經驗影響，而且不能準確區分纖維化和脂肪變。

(二)磁共振成像 基于磁共振成像(MRI)的磁共振波譜技術(MRS)可以檢測體內組織的分子組成。MRS測量質子密度脂肪分數(PDFF)是一種標準化測量方法，測量肝臟脂肪具有高度準確和重復性好的特點。但是日常MRI沒有MRS功能。MRI-PDFF技術不依賴波譜技術，可以用日常設備測量肝脂肪變。MRI-PDFF不受設備場強、患者因素、肝病病因以及肝臟其他異常(如過度鐵沉積和肝臟炎癥等)的影響，對于不少于5%肝組織脂肪變，診斷敏感度和特異度分別為76.7%～90.0%和80.2%～87.0%。MRI方便隨訪患者，但檢查費用比較高，上機檢查時間比較長。

(三)可控衰減參數 可控衰減參數(CAP)通過對比正常組織測量脂肪肝組織的超聲衰減估算脂肪變程度。使用FibroScan可以與瞬時彈性成像(TE)測量同時完成。CAP診斷各類病因肝病的中度和重度脂肪變的準確性可能在0.85到0.90之間。歐洲ALD患者研究發現，CAP檢測輕、中、重度脂肪變的觀察者曲線下面積(AUC)分別是0.77、0.78和0.82。CAP>290 dB/m排除存在脂肪變的診斷特異性可以達到88%[3]。但在輕度脂肪變的情況下，CAP診斷準確性會降低，而且不同研究報告的納入和排除不同程度脂肪變的最優界值存在差異。

二、ALD肝纖維化的評估

(一)血清指標 ELF(enhanced liver fibrosis)和FibroTest均是商品化工具。ELF包括透明質酸、金屬蛋白酶組織抑制劑-1以及III型膠原蛋白N端肽等血清指標。FibroTest采用一個包括六項血清指標、年齡和性別的算式。ELF具有一定的成本效益優勢。ELF和FibroTest診斷準確性相似，AUC分別為0.92和0.9，ELF<10.5或者FT<0.58可以排除ALD嚴重肝纖維化。ELF和FibroTest可能較AST-血小板比指數(APRI)和纖維化-4指數(FIB-4)診斷能力好。血清指標與影像學方法聯合使用，有可能會進一步改善診斷能力。

(二)彈性成像測量肝硬度

1.肝硬度測量診斷肝纖維化

自從2003年FibroScan 瞬時彈性成像 (TE)技術出現，肝硬度(LS)測量逐漸成為篩查肝硬化的最佳無創參數。操作者不需要復雜培訓，檢查無創、快速、重復性高、采樣誤差小。其他具有競爭力的彈性成像技術也已相繼上市，如聲脈沖輻射力成像(ARFI)，剪切波彈性成像(SWE)以及磁共振彈性成像(MRE)。尤其是后者還可以進行三維分析而且不限于肝臟。

目前大部分LS分析數據多是基于TE檢查。在纖維化進程中，LS從2 kPa到75 kPa持續增加(FibroScan檢測極限)。12.5 kPa被廣泛用作組織學肝硬化的診斷界值，盡管這個數值會受到病因因素影響。LS<6 kPa可以排除肝臟病理變化和肝纖維化。LS還與門脈壓力和并發癥相關，這時LS>20 kPa。LS還可以作為短期和長期生存預測指標，但至今還沒有ALD相關數據。

LS水平會受到很多病理生理因素的影響。引起LS值升高的重要因素有：肝臟炎癥壞死、充血，機械性膽汁淤積，飲酒和進食。動脈和門脈壓也是LS值升高的獨立影響因素。由于肝竇壓力在作用基礎上影響LS，進出肝臟的可以影響肝竇壓力的各類因素就會造成LS變化。肝組織學特征包括纖維化、細胞空泡樣變、炎癥等都與LS值升高有關，但脂肪變的影響還存在爭議。

2.彈性成像分析ALD肝纖維化

評估ALD 相關LS的研究開展比較晚。通常TE診斷ALD肝硬化的AUC >0.9，但診斷界值從11.5到25.8 kPa，變化比較大。有研究認為這主要由于肝臟存在炎癥反應，如果ALD患者的ALT正常或低于正常，則與病毒性肝炎患者的LS界值近似。有發現ALD LS水平與AST最相關，如果同時考慮AST水平，LS的診斷準確性會得到改善。膽紅素是否直接引起LS升高待進一步確認。無癥狀的非嚴重的組織學酒精性肝炎(AH)與LS升高也顯著相關。重新開始飲酒與LS升高有關，禁酒后LS下降。

3.肝硬度測量臨床診斷

如果根據患者主述、臨床與實驗室檢查懷疑ALD，可以在腹部超聲和血常規檢查后直接進行TE檢查[4]。檢查前，患者應該平臥至少5 min。超聲主要檢查肝脾大小、形態、異常信號如充血、膽汁淤積、肝硬化形態學信號，腹水和下腔靜脈直徑等。然后用M探頭進行TE檢查。如果M探頭檢測失敗，或者在過度肥胖或腹水的情況下，可以使用XL探頭。如果LS值升高并且AST>100 U/mL，建議至少禁酒兩周后再次進行檢查。如果LS>30 kPa，可以肯定肝硬化診斷。對于沒有進行檢查前戒酒的患者，是否可以采用AST校正界值進行診斷，目前尚無確切建議。

4.肝硬度測量臨床隨訪

LS測量可能有助于監測ALD患者的飲酒活動和肝病進展。超過80% ALD患者在禁酒之后短期會出現LS下降。LS也許還可以獨立于膽紅素和國際標準化比值預測死亡危險。

5.常見彈性成像技術的比較

ALD患者的相關數據目前還不足。在慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者，TE、SWE和ARFI 診斷嚴重肝纖維化和肝硬化的能力表現似乎近似。

(三)無創診斷酒精性肝炎 酒精性肝炎(AH)是一種以酗酒者近期始發黃疸為特征的臨床綜合征。其他失代償癥狀也會出現，尤其在重癥AH。脂肪性肝炎是AH的組織學基礎，表現為脂肪變、肝細胞氣球樣變，以及多形核嗜中性粒細胞浸潤。實驗室檢查會發現外周血嗜中性細胞數增多、高膽紅素血癥、AST>50 IU/L，并且AST/ALT>1.5～2。診斷AH通常是基于臨床和實驗室檢查結果，以及理想的話，用頸靜脈穿刺肝活檢確認。肝活檢還可以排除其他診斷以及分析預后。如果沒有肝活檢，應該使用更嚴格的臨床和生物學標準以免誤診。近期，NIAAA酒精性肝炎聯盟提出將AH診斷的可信度分為三類：“明確AH”，即符合臨床診斷且有肝活檢驗證；“很可能AH”，即符合臨床診斷，并且沒有其他混雜因素(包括：存在自身抗體，膿毒癥，休克，使用可卡因，30 d內使用過潛在肝毒性藥物，不明確的飲酒分析，不典型的實驗室結果)；“也許AH”，即符合臨床診斷，但存在以上1種混雜因素。最后一類情況常常推薦進行肝活檢以確診[2]。

目前對非重癥AH(Maddrey分辨方程 MDF<32)患者的關注研究還比較少，可能是由于這類患者短期死亡率比較低。但這類患者的兩年死亡率可以高達35%，因此應該及早識別，采取特殊治療。戒酒是其中的關鍵目標。

(四)預后指標和生物標志物 目前針對ALD和AH的預后指標和生物標志物還比較少。已有一些專門的預后分析模型，包括MDF、終末肝病模型(MELD)、年齡-血膽紅素-國際標準化比值-血肌酐模型(ABIC)等。MDF>32以及MELD>20者診斷為重癥AH。聯合使用多個模型也許可以更好地預測終點事件。MELD可能較MDF的預測表現更好。Glasgow昏迷評分和Glasgow AH評分可能有助于患者分層和識別那些可能從皮質激素治療獲益的患者。目前急性AH治療使用28 d強的松龍。Lille評分是一種常用的經過驗證的評價系統，可以預測患者對此是否產生治療反應。然而，為了更好地預測激素治療反應以及其他研發中的治療反應，還需要新的生物標志物。AH的長期生存率與非肝原因有關，包括持續或再次開始飲酒。所以，檢測酒精飲用的標志物在臨床也很重要，尤其在肝移植前后。急性暴飲酒精是觸發ALD患者發生慢加急性肝衰竭(ACLF)的重要因素。歐洲肝病學會CLIF-C ACLF和亞太肝病學會 AARC 評分目前較多用來預測ACLF的死亡危險。

在肝細胞損傷和炎癥相關生物標志物方面，有些研究探索了外周血微小非編碼RNA、長鏈非編碼RNA，以及外泌體相關RNA等。還有的分析了外周血細胞因子以及角蛋白K-18和K-19等。但這些變化都不是ALD特有的，也大都沒有大型隊列驗證。

總之，雖然有很多臨床和轉化研究關注ALD無創診斷和標志物研發，但是至今還沒有適用于日常臨床實踐的可靠方法。為了解決這些研發問題，需要建立臨床資料清晰的大型ALD隊列，開展以全球聯盟為基礎的項目合作，以便能夠涉及到更大數據集和各類患者人群。