利伐沙班致全身皮疹1例

劉慧,趙莉

(1.寧夏醫科大學總醫院藥劑科， 寧夏 銀川 750004; 2.中日友好醫院藥學部，北京 100029)

患者，男，84歲，因反復咳嗽、咳痰20余年，活動后氣喘5年，加重1周，于2018年12月5日收入中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科。患者20年前常因天氣變化受涼后咳嗽、咳痰，經抗感染治療后可緩解。7年前診斷為慢性阻塞性肺疾病，近5年反復出現活動后氣喘，咳嗽、咳痰增多。入院前1周出現氣喘加重，稍活動即感氣喘，咳白黏痰。既往史：慢性胃炎病，未使用藥物治療。高血壓15年，曾服用氨氯地平，近10年換用比索洛爾2.5 mg，每日1次降壓。前列腺增生20余年，服癃閉舒3片，每日3次治療。便秘史3年，服雙歧桿菌三聯活菌通便治療。2018年2月因左下肢深靜脈血栓形成，服用利伐沙班10 mg，每日1次，1月后改為15 mg 每日1次，4月后改為20 mg 每日1次。患者首次服用利伐沙班3 d后出現皮疹，逐漸蔓延至全身，考慮過敏性皮炎，給予西替利嗪5 mg 每日1次及氯雷他定10 mg 每日1次抗過敏治療，皮疹有所減輕，未完全消退。2018年6月經CTPA檢查提示肺栓塞，繼續服用利伐沙班20 mg 每日1次抗凝治療，一直服用至本次入院。期間皮疹呈時漲時緩狀態，間斷服用抗過敏藥物以減輕皮疹，但仍未完全消退。患者訴既往有氨茶堿過敏史，出現過喘憋加重不良反應。

入院體檢：體溫36.3 ℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓98/55 mmHg。查體可見全身皮膚見大片皮疹，腿部為新鮮紅色，其余為暗褐色，皮下無出血、結節、疤痕、潰瘍，部分融合成片，伴瘙癢。過敏原總IgE測定(IgE)899 IU/mL、白細胞總數(WBC) 15.92×109/L、嗜酸性粒細胞百分比(EO%)29.1%、快速C-反應蛋白(CRP )19.92 mg/L。入院診斷：慢性阻塞性肺病伴有急性加重、慢性肺源性心臟病、肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成、過敏性皮炎、高血壓病、脂肪肝、腎囊腫、前列腺增生、便秘、慢性胃炎。

入院后停用利伐沙班，改為那屈肝素鈣0.4 mL每日2次抗凝治療，同時繼續服用西替利嗪5 mg 每日1次及氯雷他定10 mg 每日1次抗過敏治療。入院第3天(12月8日)查EO% 28.7%、CRP 9 mg/L。入院第5天(12月10日)下肢皮疹變為淡紅色，面積減少，更改抗凝藥物為達比加群酯110 mg 每日2次。入院第6天(12月12日)復查IgE 929 IU/mL、EO% 22.7%、WBC 8.69×109/L。出院后隨訪半月，期間(12月28日)復查EO% 0.7%、CRP 6 mg/L、WBC 7.97×109/L，患者訴皮疹明顯好轉，逐漸消失，各項指標趨于正常。

討論

靜脈血栓栓塞性疾病包括下肢深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)，常需抗凝治療。與傳統雙香豆素類口服抗凝藥物相比，利伐沙班具有服用方便，不需常規監測凝血指標，且藥物相互作用較少等特點，被廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病的治療與預防。利伐沙班為選擇性Xa抑制藥，可抑制游離的Xa活性，進而影響凝血級聯反應，產生抗凝作用。

利伐沙班最常見的不良反應為出血。由利伐沙班引起的過敏反應，國內外僅有少量個案報道，一般表現為不同部位伴或不伴皮膚其他改變的皮疹。2011年我國首次報道[1]1例56歲行全膝關節置換術患者懷疑由利伐沙班導致的皮疹，表現為膝關節周圍暗紅色丘疹伴水泡形成，停藥后消失。國外首次報道[2]由利伐沙班引起的皮膚過敏反應來源于1例57歲單側膝關節置換患者，表現為多發斑丘疹，停藥并換用其他抗凝藥物后好轉。2017年報道[3]1例30歲女性患激素類避孕藥相關的Paget-Schroetter綜合征，使用利伐沙班后軀干出現瘙癢性丘疹，苯海拉明控制癥狀無效后停用利伐沙班，皮疹逐漸消失。2018年報道[4]1例69歲女性使用利伐沙班治療癌癥相關的DVT及PE，3 d后出現彌漫性皮疹，停用利伐沙班并使用地塞米松治療后癥狀減輕。現有報道均顯示此類過敏反應停用利伐沙班是最有效的處理方式，其次為給予抗過敏類藥物。正如本例患者在最初因必須抗凝治療而未停藥期間，抗過敏藥物可以緩解部分癥狀，但皮疹呈反復增長狀態，停藥后則顯著好轉。

藥物性皮疹是最常見的藥物皮膚反應，在所有藥疹中約占90%[5]。總體來說，由利伐沙班引起的免疫學相關不良反應是罕見的，產品報告信息顯示總發生率約為0.1%～1%，ROCKET-AF研究[6]顯示利伐沙班導致的過敏反應為：毒性皮疹(0.03%)、皮膚血管炎(0.01%)、多形紅斑(0.0%)、脫落性皮疹(0.01%)、過敏反應(0.01%)或過敏性休克(0.01%)。結合本例患者，以《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[7]中ADRs關聯性判斷為標準，判斷該患者很可能由利伐沙班導致的嚴重全身皮疹，應引起臨床醫生的重視。近年來，陸續有其他利伐沙班致皮膚過敏反應的文獻報道，盡管如此，實際事件發生率仍不確切，應繼續進行上市后的監測。

患者在發生皮疹時伴IgE及嗜酸性粒細胞百分比顯著升高，隨著停用利伐沙班并使用抗過敏藥物后，嗜酸性粒細胞百分比逐漸趨于正常，由此分析可能導致本例患者皮疹的主要原因為由T淋巴細胞介導的Ⅳ型過敏反應。患者同時伴有IgE升高，由IgE介導的Ⅰ型過敏反應為速發型過敏反應，主要發生于用藥后1～6 h[8]，雖然發病時間與本例患者不符，但仍不能排除由該機制導致的過敏反應。其他Xa因子口服抗凝藥物也有過類似的報道，如阿哌沙班導致的牛皮癬癢藥疹[9]等。因此，在使用該類口服抗凝藥物時，應警惕除出血以外的其他不良反應。總之，臨床使用過程一旦出現過敏反應，應立即停藥，并給予抗組胺類抗過敏藥物或糖皮質激素[10]。如需繼續抗凝治療，應更換其他機制抗凝藥物。

利益沖突無