重度卵巢過(guò)度刺激綜合征住院患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料分析

甄璟然，郁琦，鄧成艷，孫正怡，周遠(yuǎn)征，王含必，王雪，肖亞玲

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，北京 100730)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中卵巢刺激的主要目的是獲得更高數(shù)量的卵母細(xì)胞、更多的胚胎和更好的妊娠率。在IVF-ET治療過(guò)程中，需要住院治療的重度卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)病率一般不超過(guò)2%，其中有0.1%～0.2%的嚴(yán)重者可危及生命[1-2]。一些研究報(bào)告了OHSS患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的不同結(jié)果。盡管重度OHSS比較少見(jiàn)，但應(yīng)特別注意的是這一并發(fā)癥的發(fā)病率在不斷增加[3-4]。近年來(lái)重度OHSS發(fā)生率仍然有增加的趨勢(shì)。所有控制性促排卵(COH)的患者中有2%～4%因重度OHSS住院[5]。我院COH人群中因?yàn)橹囟萇HSS需要住院治療的發(fā)生率在2018年上半年顯著增加，由前幾年(2014～2017年)的0.79%顯著增加到1.74%。對(duì)于這部分特殊的、需住院治療的重度OHSS患者，盡管已有文獻(xiàn)資料研究過(guò)，但到底是什么原因?qū)е逻@種發(fā)生率的增加尚沒(méi)有一個(gè)明確的結(jié)論。重度OHSS較高的發(fā)病率威脅助孕治療過(guò)程中患者的生命安全并導(dǎo)致治療費(fèi)用的增加，造成社會(huì)資源的浪費(fèi)，所以有必要對(duì)這個(gè)問(wèn)題開(kāi)展進(jìn)一步研究。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性分析2014年1月1日至2018年6月底在我院行IVF-ET治療的所有IVF周期的臨床資料，共5 155個(gè)COH周期。根據(jù)患者OHSS的程度及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，選擇因重度OHSS住院治療的病例納入分析。

共納入45例重度OHSS住院患者。為了比較重度OHSS發(fā)生率的時(shí)間變遷，將2018年上半年住院的患者與前幾年(2014～2017年)的患者進(jìn)行比較：A組為2018年上半年的8例重度OHSS住院患者；B組包括2014年1月至2017年12月住院的37例重度OHSS患者。

二、方法

對(duì)重癥OHSS住院患者其特定的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究。

1.患者一般資料：各組的年齡、不孕原因[尤其多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的比例]、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)LH、FSH和雌二醇(E2)的血清濃度(治療周期第2天的血樣本結(jié)果)。

2.卵泡發(fā)育情況：使用經(jīng)陰道超聲(美國(guó)西門(mén)子ACSON X300，3.3 MHz經(jīng)陰道探頭)測(cè)量卵泡直徑，并計(jì)算兩個(gè)垂直測(cè)量的平均值。

3.內(nèi)分泌激素水平和其他參數(shù)：包括促排卵所用促性腺激素(Gn)劑量、HCG給藥當(dāng)天的超聲特征和雌激素峰值等。血漿E2、孕酮(P)、LH和FSH濃度分別用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(貝克曼，美國(guó))。檢測(cè)靈敏度(最小可檢測(cè)濃度)E2為10 pg/ml(36.7 pmol/L)、P為0.08 ng/ml(0.25 nmol/L)、LH為0.1 U/L、FSH為0.1 U/L；E2濃度范圍內(nèi)和批間變異系數(shù)<10%、P<10%、LH和FSH均<8%。

4.胚胎移植及黃體支持：按照我中心常規(guī)進(jìn)行胚胎移植。黃體支持方案包括傳統(tǒng)的黃體酮、HCG及達(dá)必佳。

5.OHSS類(lèi)型判定：HCG注射后9 d內(nèi)發(fā)生者定義為早發(fā)型OHSS，注射后9 d之后發(fā)生者為晚發(fā)型OHSS[8]。

6.妊娠判定：超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠囊者定義為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、不同時(shí)段需住院治療的重度OHSS發(fā)生情況

2014年至2018年上半年我院生殖中心促排卵治療周期中共發(fā)生需要住院治療的重度OHSS患者45例，發(fā)生率為0.87%(45/5 155)。具體年度分布為：2018上半年，8/460；2017年，8/1 159；2016年，9/1 208；2015年，10/1 125；2014年，10/1 203。按時(shí)段分析，2018年上半年的重度OHSS住院治療發(fā)生率為1.74%(8/460)，2014～2017年為0.79%(37/4 695)，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.036)(表1)。

表1 不同時(shí)段促排卵治療周期中重度OHSS住院患者發(fā)生率比較(n，%)

注：與2014～2017年比較，*P<0.05

二、A、B兩組重度OHSS住院患者一般資料比較

重度OHSS住院患者普遍BMI較低，A組為(22.04±3.09)kg/m2，B組為(22.13±3.14)kg/m2；年齡均小于35歲。兩組間PCOS患者比例、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，基礎(chǔ)性激素水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。就促排卵方案而言，A組中拮抗劑方案有增多趨勢(shì)，但尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較

兩組患者間扳機(jī)日直徑>10 mm卵泡數(shù)、雌激素峰值、Gn總用量、獲卵數(shù)等比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；兩組患者的成熟卵母細(xì)胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、囊胚數(shù)比較亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表2 兩組重度OHSS住院患者一般情況比較 [(-±s)，n(%)]

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較(-±s)

四、兩組患者黃體支持情況及妊娠結(jié)局比較

A組中晚發(fā)型OHSS比例、雙胎比例較B組升高，但尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)；黃體支持方案中，A組中HCG黃體支持的比例低于B組、GnRH-a(達(dá)必佳)黃體支持的比例高于B組，但均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者黃體支持情況及妊娠結(jié)局比較 [n(%)]

討 論

OHSS是輔助生殖技術(shù)中COH最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。OHSS具有多種癥狀和體征，包括腹部膨隆和不適、卵巢增大、腹水，以及血管通透性增加的其他癥狀[9]。OHSS對(duì)于接受助孕治療的年輕女性而言，是一種可能造成致命結(jié)局的醫(yī)源性并發(fā)癥。嚴(yán)重者需要住院治療，給社會(huì)及患者家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此臨床上應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)療管理。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)2018年上半年我中心重度OHSS患者住院率為1.74%(8/460)，較前幾年(2014～2017年)的0.79%(37/4 695)明顯增加，這個(gè)增高趨勢(shì)引起我中心的高度重視。因此我們就2018年上半年住院的OHSS患者與前幾年因重度OHSS住院的患者情況進(jìn)行比較分析，希望能夠發(fā)現(xiàn)相關(guān)因素以避免今后持續(xù)增加的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然OHSS的病因尚不完全清楚，一些相關(guān)因素被證實(shí)與OHSS有關(guān)，包括年齡、體重、促性腺激素釋放激素(GnRH)類(lèi)似物和Gn、E2濃度、卵泡和卵母細(xì)胞的數(shù)量以及取卵當(dāng)天的狀況等[10]，這些都是OHSS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道OHSS的易感患者更易發(fā)生，比如年齡<35歲、BMI低、患有PCOS或有PCOS傾向者更易發(fā)生[11-12]。OHSS的病理生理學(xué)可能與免疫學(xué)、臨床和排卵因素有關(guān)。我們對(duì)這些因重度OHSS住院患者的一般狀況進(jìn)行比較，如患者的年齡、BMI、月經(jīng)第2天的性激素水平(FSH、LH、E2)、AFC數(shù)目進(jìn)行比較。A組BMI平均為(22.04±3.09)kg/m2，B組為(22.13±3.14)kg/m2；兩組年齡均小于35歲，A組為(32.6±2.9)歲，B組為(31.8±3.7)歲；兩組PCOS患者比例相似；基礎(chǔ)性激素水平比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。扳機(jī)日直徑>10 mm的卵泡數(shù)、雌激素峰值及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如獲卵數(shù)、卵裂胚胎數(shù)、囊胚數(shù)等比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因此從數(shù)據(jù)上看，2018上半年因?yàn)橹囟萇HSS增加的住院率似乎與這些患者的激素基礎(chǔ)狀態(tài)或超聲特征無(wú)關(guān)。

COH過(guò)程中促排卵方案的選擇也有可能會(huì)有影響。應(yīng)特別注意的是即使使用相同的卵巢刺激方案，近年來(lái)重度OHSS的發(fā)生率仍然有增加的趨勢(shì)。卵巢刺激獲得數(shù)個(gè)卵母細(xì)胞和胚胎的原理是基于每個(gè)周期妊娠率的概念，而并非是基于風(fēng)險(xiǎn)/收益/成本的概念[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道GnRH拮抗劑可能會(huì)降低促排卵中Gn用量及OHSS的發(fā)病率[13]。從我們的資料(表4)看激動(dòng)劑方案與拮抗劑方案的比例并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但是2018年上半年拮抗劑方案有增加的趨勢(shì)，重度OHSS住院率的增加是否和應(yīng)用拮抗劑促排方案增多有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。我們把患者扳機(jī)日的雌激素峰值、直徑>10 mm的卵泡數(shù)以及獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及囊胚數(shù)等進(jìn)行比較，均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。初步認(rèn)為2018上半年這類(lèi)患者住院率的增加不是促排卵方案的更改造成的，但是因?yàn)闃颖玖坎蛔悖芯拷Y(jié)論可能存在一定的偏倚。

IVF-ET治療中在取卵后常規(guī)進(jìn)行黃體支持，目前黃體支持的方式有很多種。HCG行黃體支持的效果較好，同時(shí)也更容易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激。我中心今年HCG黃體支持方案明顯減少，嘗試增加用達(dá)必佳(GnRH-a)進(jìn)行黃體支持。有文獻(xiàn)報(bào)道輔助生殖技術(shù)黃體支持中加用GnRH-a能改善治療結(jié)局[14]。在控制移植胚胎數(shù)、減少雙胎發(fā)生的基礎(chǔ)上添加GnRH-a黃體支持可能是相對(duì)安全和有效的[15]。本研究數(shù)據(jù)顯示兩組中不同黃體支持方案的比例比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是使用達(dá)必佳的比例有增加趨勢(shì)。提示我們使用達(dá)必佳行黃體支持也同樣存在卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是雙胎妊娠的患者。因此，在臨床實(shí)踐中我們需要探索一個(gè)合適的界值，既可以更好地支持黃體又避免OHSS的發(fā)生，這也是我們今后工作的方向之一。

OHSS的嚴(yán)重程度也與植入和妊娠率有關(guān)，遲發(fā)型OHSS通常起病于受精周期中應(yīng)用排卵劑量HCG后至少9 d之后[16]。因?yàn)槿焉飼r(shí)HCG不斷升高會(huì)加重OHSS的病情，種植胚胎的數(shù)量增加也可以提高這種并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。本研究數(shù)據(jù)顯示，雖然A組的雙胎比例與B組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是有增高的趨勢(shì)，這也可能是住院率增加的另一個(gè)原因。

綜上所述，我們?cè)谂R床實(shí)踐中需要找到良好的預(yù)測(cè)OHSS的指標(biāo)，選擇促排卵方案時(shí)應(yīng)在最大化妊娠率的同時(shí)兼顧最小的OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。