不同降調節方案對卵巢子宮內膜異位囊腫患者IVF/ICSI-ET結局影響的回顧性分析

吳澤璇，林海燕，李彩華，梁怡婳，張清學*

(1. 中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心，廣州 510120；2. 北京大學深圳醫院生殖醫學中心，深圳 518035)

子宮內膜異位癥是育齡女性的常見病之一，與不孕癥有密切的聯系。據文獻報道，在育齡女性中子宮內膜異位癥的患病率約為10%～15%[1]，在不孕女性中高達25%～50%；而在子宮內膜異位癥患者中，合并不孕癥者可達30%～50%[2]。盡管已有大量研究和多種治療方法嘗試解決這部分患者的生育問題，但至今仍不能得到滿意的效果，仍有許多問題值得探討。輔助生殖技術是子宮內膜異位癥患者治療不孕癥的重要措施，為病情嚴重或經藥物、手術治療無效的患者帶來了希望。卵巢子宮內膜異位囊腫(簡稱巧囊)是其主要的類型之一。本研究通過對巧囊患者進行IVF/ICSI-ET助孕的臨床資料進行回顧性分析，探討降調節方案對其助孕結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

收集2011年1月至2014年12月在中山大學孫逸仙紀念醫院生殖醫學中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的巧囊患者。巧囊的診斷標準：腹腔鏡檢查聯合病理檢查，或經≥2次B超檢查見典型的巧囊病灶。納入標準為：(1)年齡<40歲；(2)基礎FSH<15 U/L；(3)IVF/ICSI周期數≤3個；(4)新鮮移植周期；(5)超長方案或長方案降調節。排除標準：(1)合并卵巢因素：卵巢缺如、卵巢囊腫(非子宮內膜異位囊腫)剔除手術史和卵巢腫瘤；(2)合并子宮因素：子宮內膜息肉、宮腔黏連、子宮肌瘤、子宮畸形、子宮腺肌病；(3)輸卵管積液者。

根據以上標準，共納入325名患者的372個周期，分為3組：在IVF/ICSI周期中存在巧囊且既往未行巧囊剔除術者為巧囊組(A組，90個周期)；既往曾行單側或雙側巧囊剔除術且術后復發巧囊者為巧囊剔除術后復發組(B組，92個周期)，術后未復發者為巧囊剔除術后未復發組(C組，190個周期)。每組中再根據降調節方案的不同分為超長方案亞組：A1、B1和C1組，長方案亞組：A2、B2和C2組。

二、研究方法

1.IVF/ICSI：超長方案：月經周期第1～5天注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)3.75 mg(益普生，法國)，每28 d注射1次，根據患者的血清糖類抗原125(CA125)水平或(和)卵巢囊腫的大小等情況決定后續GnRH-a的用量(3.75 mg或1.87 mg或1.25 mg或0.93 mg)，共2～4次，末次注射后的第14天左右開始促性腺激素(Gn)(默克，瑞士；或默沙東，美國)促排卵。長方案：前次月經第20天左右B超確定已排卵后(或服用口服避孕藥后)注射短效GnRH-a(益普生，法國)0.1 mg/d或0.05 mg/d或長效GnRH-a(益普生，法國)降調節，14 d后達到降調節標準開始Gn(默克，瑞士；或默沙東，美國)促排卵。定期B超監測卵泡發育情況(卵泡徑線和數目)，并檢測血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)水平，當有≥2個卵泡直徑≥18 mm，或≥3個卵泡直徑≥17 mm時，當晚注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，寧波人健)5 000～10 000 U，36 h后經陰道B超引導下穿刺取卵。取卵當天開始黃體支持，肌肉注射黃體酮(浙江仙琚)60 mg/d。根據丈夫精液情況決定行IVF或ICSI。取消取卵的情況包括：無優勢卵泡發育、已排卵、自然妊娠或者患者個人原因。

2.ET和妊娠隨訪：根據胚胎情況，取卵后3 d或5 d挑選合適的胚胎移植，移植胚胎數目1～3個。取消移植的情況包括：無可利用胚胎、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)高風險、子宮內膜薄、HCG日孕酮升高或其他因素。移植14 d后測血HCG，陽性者為妊娠。移植35 d后行經陰道B超，見孕囊者為臨床妊娠，同時確定孕囊個數。臨床妊娠到孕12周以內發生流產為早期流產。

3.主要觀察指標：獲卵數：取卵時獲得的卵母細胞總數；胚胎種植率：總孕囊數/總移植胚胎數；臨床妊娠率：臨床妊娠例數/移植周期數。

三、統計學方法

結 果

一、A組中超長方案和長方案促排卵比較

兩種方案患者的年齡、基礎FSH、竇卵泡數(AFC)比較均無顯著性差異(P>0.05)；A1組的降調前CA125水平、巧囊個數、巧囊平均直徑均顯著高于A2組(P<0.05)(表1)。兩組的Gn用量、獲卵數、MⅡ卵母細胞數、可利用胚胎數和取消取卵率均無顯著性差異(P>0.05)；A1組的取消移植率顯著低于A2組(P<0.05)；兩組的種植率、臨床妊娠率、早期流產率和OHSS發生率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 A組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與A2組比較，*P<0.05

表2 A組中兩種方案患者的促排卵指標及妊娠結局比較 [(-±s)，%]

注：與A2組比較，*P<0.05

二、B組中超長方案和長方案促排卵比較

B1組與B2組的年齡、基礎FSH、AFC比較無顯著性差異(P>0.05)；B1組降調前CA125水平、巧囊個數、巧囊平均直徑均顯著高于B2組(P<0.05)(表3)。Gn用量在B1組有升高趨勢，但尚無顯著性差異(P=0.056)；B1組的HCG日E2水平、獲卵數、MⅡ卵母細胞數和可利用胚胎數均顯著低于B2組(P<0.05)；兩組的取消取卵率、取消移植率、種植率和臨床妊娠率均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。B1、B2組的早期流產例數均為0，故未再統計早期流產率。

三、C組中超長方案和長方案促排卵比較

C1和C2兩組的年齡、基礎FSH、AFC比較無顯著性差異(P>0.05)；C1組的降調前CA125水平顯著高于長方案組(P<0.05)(表5)。C1組Gn用量顯著高于C2組，獲卵數、MⅡ卵母細胞數、可利用胚胎數則顯著低于C2組(P<0.05)；兩組的取消取卵率、取消移植率、種植率、臨床妊娠率和早期流產率均無顯著性差異(P>0.05)(表6)。

表3 B組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與B2組比較，*P<0.05

表4 B組中兩種方案患者促排卵指標及妊娠結局比較 [(-±s)，%]

注：與B2組比較，*P<0.05

表5 C組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與C2組比較，*P<0.05

表6 C組中兩種方案患者促排卵指標及妊娠結局比較 [(-±s)，%]

注：與C2組比較，*P<0.05

討 論

不同類型的子宮內膜異位癥，盡管均存在盆腔的炎癥反應，但由于病灶部位和嚴重程度不同，對IVF/ICSI-ET結局的影響存在一定差別。巧囊是較多見的子宮內膜異位癥類型，多項研究表明，未經手術治療的巧囊對卵巢的儲備功能和反應性存在不良影響[3-5]。巧囊剔除術是治療該類型子宮內膜異位癥的重要方式，但剔除術后易出現卵巢功能下降[6-8]，特別是巧囊直徑較大者。因此，巧囊患者的具體情況不同，對IVF/ICSI-ET助孕結局的影響可能存在差異。

對于子宮內膜異位癥患者降調節方案的選擇，既往認為超長方案有利于提高妊娠率。Rickes等[9]2002年的研究發現應用GnRH-a 3.75 mg預處理5～6次后，Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥患者臨床妊娠率顯著升高。Sallam等[10]的薈萃分析結果顯示，子宮內膜異位癥患者進行IVF或ICSI前使用GnRH-a 3～6個月，妊娠率可提高4倍，出生率較對照組也有顯著提高。GnRH-a的長時間預處理可能有利于改善盆腔內環境，提高胚胎種植率和妊娠率，但其對卵巢的抑制作用較深，獲卵數和可利用胚胎數減少，患者進行多個促排卵周期的可能性增加，特別是卵巢儲備功能明顯下降的卵巢巧囊患者和巧囊剔除術后患者，甚至有可能取不到卵母細胞或不能獲得足夠的可利用胚胎，反而不利于獲得良好的助孕結局。因此，超長方案是否適用于子宮內膜異位癥患者是值得探討的問題。近年來，長方案或者拮抗劑方案應用于子宮內膜異位癥患者越來越受到關注。Kolanska等[11]的研究結果顯示，子宮內膜異位癥患者應用長方案與拮抗劑方案的MⅡ卵母細胞數和胚胎數相似，一個取卵周期的累積妊娠率無顯著性差異，但長方案新鮮移植的妊娠率和活產率顯著高于拮抗劑方案，因而認為長方案的益處可能更多。

對于巧囊患者促排卵方案選擇的研究目前仍較少。有的研究對比了不同類型子宮內膜異位癥經多個周期GnRH-a預處理后進行不同促排卵方案的結局，如Pabuccu等[12]的研究分別比較了Ⅰ-Ⅱ期子宮內膜異位癥患者、巧囊剔除術后未復發患者和未行手術治療的巧囊患者長方案和拮抗劑方案的結局，發現前兩組患者兩種方案的獲卵數和可利用胚胎數相當，而第3組患者長方案的獲卵數和可利用胚胎數顯著高于拮抗劑方案，3組患者長方案和拮抗劑方案的種植率、臨床妊娠率均無顯著性差異。欒紅兵等[13]對巧囊剔除術后復發患者行3個周期的GnRH-a預處理后，對比長方案和短方案促排卵患者的結局，結果顯示長方案的獲卵數較短方案增加，但兩種方案的妊娠結局無顯著性差異。有的研究則對比了未經GnRH-a預處理的不同促排卵方案的結局，如Bastu等[14]對比了分期為Ⅲ～Ⅳ期的巧囊剔除術后未復發患者直接進行長方案與拮抗劑方案的結局，發現長方案的可利用胚胎數顯著高于拮抗劑方案，而持續妊娠率則無明顯差異。而直接對比超長方案與其他方案的研究很少。劉冬娥等[15]的研究結果認為，子宮內膜異位囊腫腹腔鏡或穿刺術后采用改良超長降調節方案的妊娠結局顯著優于短方案，且Gn用量、獲卵數、受精數和卵裂數等促排卵效果兩組間無顯著性差異，因此認為改良超長方案優于短方案。

本研究通過分別對比巧囊組、巧囊剔除術后未復發組、巧囊剔除術后復發組進行超長方案與長方案降調節的妊娠結局，探討巧囊患者合適的降調節方案，目前這方面的研究仍較少。結果表明，巧囊組超長方案亞組的獲卵數、可利用胚胎數、種植率和臨床妊娠率均與長方案亞組無顯著性差異，因此對于存在未經手術治療的巧囊患者，超長方案的必要性仍需要斟酌。巧囊剔除術后患者，無論巧囊是否復發，在兩種方案患者的年齡及卵巢儲備功能具有可比性的前提下，超長方案亞組的獲卵數和可利用胚胎數顯著下降，說明GnRH-a的長時間應用抑制了卵巢的反應，而兩種方案的臨床妊娠率差異不明顯，說明應用長方案也可以獲得理想的妊娠結局。

綜上，長方案降調節應用于巧囊患者的妊娠結局與超長方案相似，可作為優選方案之一，特別是對于巧囊剔除術后的患者。但由于本研究為回顧性分析，兩組患者進入IVF/ICSI周期前的CA125水平、巧囊的大小和個數均存在差異，子宮內膜異位癥的嚴重程度亦可能不同，治療方案的選擇存在一定的偏倚。因此，需要平衡兩種方案的患者基礎條件，進行前瞻性的隨機對照試驗進一步探討。