多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的研究進(jìn)展

丁風(fēng)娟，郝翠芳

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，煙臺 264033；2.青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，煙臺 264000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常見的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)生率約占育齡女性6%～10%[1]，主要特點(diǎn)為排卵障礙/月經(jīng)減少、雄激素過多、胰島素抵抗(insuin resistance，IR)等。IR發(fā)生率占肥胖PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%。PCOS確切病因不清，IR和高胰島素血癥是PCOS常見的伴隨癥狀，深入探討IR的發(fā)生環(huán)節(jié)，對明確PCOS的發(fā)病機(jī)制、改善妊娠結(jié)局、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義。

一、PCOS中IR的發(fā)生機(jī)制

IR是指外周組織對胰島素的敏感性降低，對糖代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，胰島素代償性分泌增加，形成高胰島素血癥[2]。研究表明，IR與細(xì)胞內(nèi)信號通路、內(nèi)分泌、炎癥等密切相關(guān)。

1.細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制：(1)經(jīng)典信號通路：IR的機(jī)制主要為胰島素與胰島素受體結(jié)合缺陷及胰島素信號傳導(dǎo)異常。經(jīng)典的胰島素信號傳導(dǎo)有3條通路[3]：PI(3)K通路，調(diào)節(jié)與胰島素相關(guān)的新陳代謝；MAPK通路，參與胰島素相關(guān)的有絲分裂；PKC通路，參與調(diào)節(jié)代謝和基因表達(dá)調(diào)控。研究表明，胰島素受體及PI(3)K表達(dá)降低，減少囊泡移位到細(xì)胞膜外，導(dǎo)致葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)數(shù)量減少。胰島素受體的絲氨酸磷酸化作用，降低胰島素受體對PI(3)K的激活作用，導(dǎo)致葡萄糖吸收和利用減少[4]。(2)線粒體功能異常：線粒體是產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)和脂肪酸氧化的主要場所，其功能障礙對細(xì)胞代謝和命運(yùn)起重要作用。Ding等[5-6]證明線粒體基因突變確實(shí)和PCOS的IR相關(guān)。有報(bào)道稱合并IR的PCOS患者活性氧(ROS)及髓過氧化物酶明顯減少[7]。其原因可能為：首先，線粒體基因突變可致線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(mt-tRNA)二級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，影響mt-tRNA代謝、蛋白質(zhì)的合成和呼吸功能[8]；另外，異常的線粒體呼吸作用致氧化應(yīng)激及ATP解耦聯(lián)[9]，使胰腺β細(xì)胞功能紊亂及細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致IR。

2.脂肪細(xì)胞因子的作用：中心型肥胖是PCOS患者的主要表現(xiàn)，也是代謝紊亂綜合征與IR的重要因素，同時(shí)脂肪組織是有效的內(nèi)分泌器官，可以產(chǎn)生大量的生物活性肽，這些肽類參與調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡、生育、胰島素作用和β細(xì)胞功能，以及脂質(zhì)代謝[10]，此外，它們分泌的脂肪細(xì)胞因子也是發(fā)生PCOS的重要機(jī)制。

脂聯(lián)素(adiponectin)是由脂肪細(xì)胞合成分泌的，脂聯(lián)素的降低與IR、肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病相關(guān)[11]。Koleva等[12]發(fā)現(xiàn)IR者脂聯(lián)素水平較低，且與細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)呈正相關(guān)，證明脂聯(lián)素有改善胰島素敏感性和抑制炎癥保護(hù)血管的作用。

瘦素(Leptin)是由脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，胰島素刺激瘦素基因表達(dá)和瘦素分泌。瘦素可通過減弱胰島素受體底物1(IRS-1)磷酸化導(dǎo)致IR，也可直接作用于胰腺細(xì)胞表面的瘦素受體致胰島素分泌和釋放減少。Zheng 等[13]行Meta分析顯示PCOS患者的瘦素水平明顯高于非PCOS者，高瘦素與IR、代謝紊亂、不孕、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

網(wǎng)膜素(omentin)是由內(nèi)臟脂肪組織分泌的，網(wǎng)膜素通過增加蛋白激酶磷酸化來激活胰島素下游的信號通路，從而增加對胰島素的敏感性[14]。最新的Mate分析表明，網(wǎng)膜素在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并且與穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA-IR)相關(guān)[15]。

另外一些研究表明，內(nèi)脂素(visfatin)由人類內(nèi)臟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，在小鼠中，內(nèi)脂素具有胰島素模仿效應(yīng)，降低了人工培養(yǎng)細(xì)胞的葡萄糖水平[16]。抵抗素(resistin)也是反映IR的脂肪細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)中富含半胱氨酸，可直接抑制胰島素刺激脂肪細(xì)胞因子攝取葡萄糖，導(dǎo)致IR[17]。

3.氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)：慢性炎癥可致代謝異常和卵巢功能障礙，最新的研究提示，慢性炎癥在PCOS中介導(dǎo)交感神經(jīng)功能失調(diào)對高雄激素血癥和IR的作用，IR導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增加，而炎癥反應(yīng)反過來導(dǎo)致高胰島素血癥[18]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化的失衡。如ROS的產(chǎn)生超過機(jī)體的清除能力，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可致組織損傷[19]。PCOS由高血糖引起單核細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)，ROS及還原型輔酶Ⅱ的關(guān)鍵蛋白p47phox增多，p47phox與IR相關(guān)，ROS與雄激素相關(guān)，提示ROS對PCOS的IR和高雄激素起重要作用[20]。

4.其它影響因素：維生素D可以通過改變胰島素受體表達(dá)和抑制炎癥細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)胰島素的釋放[21]。Gupta等[22]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可減少PCOS患者IR的發(fā)生，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。鎂對于葡萄糖和胰島素的影響主要是由于在激素的信號傳遞過程中，鎂參與磷酸化反應(yīng)，并且鎂離子參與三磷酸腺苷(ATP)的激活[23]。Chakraborty等[24]發(fā)現(xiàn)合并IR的PCOS患者血清鎂離子明顯降低，鈣離子濃度升高。miRNA在能量代謝及胰島素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用，有報(bào)道m(xù)iR-200b與PCOS的IR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其表達(dá)量越高，IR越嚴(yán)重，降調(diào)miR-200b可阻斷IR，降低PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥[25]。Shi 等[26]發(fā)現(xiàn)miR-483-5p可減少IR通過激活PI3K/AKt通路使卵丘細(xì)胞增殖。

二、PCOS中IR的評估

血糖-高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)(euglycemic insulin clamp)是判斷IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[27]，但因?qū)嶒?yàn)技術(shù)要求高，不能普及。臨床常用的評估IR的方法包括口服糖耐量及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)，其方法簡單，易被患者接受，同時(shí)避免了“低血糖”的風(fēng)險(xiǎn)；HOMA-IR，HOMA-IR=[空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)]/22.5，該方法評估IR，操作方便，價(jià)格便宜，對患者不產(chǎn)生負(fù)面影響[28]；定量胰島素敏感檢查指數(shù)(QUICKI)，QUICKI=1/[Log空腹胰島素(mU/L)+Log空腹血糖(mg/dl)]，這一指數(shù)是建立在穩(wěn)態(tài)模型基礎(chǔ)上，使用價(jià)值與HOMA-IR相似[29]；葡萄糖/胰島素之比(G/I)，是最簡單的評估IR的方法，但是不能用于β細(xì)胞胰島素分泌缺陷的患者[30]。但目前尚缺乏統(tǒng)一的臨界值來評估IR。

三、PCOS合并IR的治療

生活方式及鍛煉：通過限制卡路里攝入、參與鍛煉、保持愉悅心情等，將體重指數(shù)(BMI)降至正常，可改善PCOS的IR和游離睪酮水平，減少月經(jīng)紊亂、痤瘡等癥狀[31-32]。漸進(jìn)式阻力訓(xùn)練(Progressive Resistance Training，PRT)是建立在分期線性模型基礎(chǔ)上，隨著力量和耐力的提高不斷增加所需的肌肉力量水平，每天1 h，每周3次，為期4個(gè)月[33]，有研究表明16周的PRT使肥胖的2型糖尿病患者胰島素敏感性增加至少45%[34]。

二甲雙胍：是治療PCOS患者IR的一線用藥。有報(bào)道，二甲雙胍和口服避孕藥治療與對照組相比，臨床妊娠率和種植率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對減少IR有一定作用[35]。

噻唑烷二酮類(TZDs)藥物：通過提高外周葡萄糖利用率來改善胰島素敏感性和胰島素的分泌，目前對其療效仍存在爭議。有Mate分析顯示，與安慰劑比較，TZDs可有效降低PCOS的IR和空腹血糖，但不能降低體重，甚至可能會增加體重[36]。

阿托伐他汀類藥物：可抑制葡萄糖誘導(dǎo)的鈣信號依賴性胰島素分泌，還可抑制輔酶(CoQ10)合成，致ATP減少，從而抑制胰島素分泌。最近有隨機(jī)雙盲的安慰劑對照研究提出PCOS患者使用阿托伐他汀12周，明顯抑制了胰島素細(xì)胞功能，可能是由于降低了胰腺β細(xì)胞的需求，改善了IR[37]。

肌醇：不僅可促進(jìn)肝臟的脂代謝，還能增加組織對胰島素的敏感性，同時(shí)有改善PCOS排卵情況的功能，合并IR的PCOS患者，肌醇治療可改善IR和降低BMI，提高卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性[38]。最新Mate分析表明，推薦肌醇用于治療PCOS的IR，改善由雌激素降低引起的癥狀[39]。

奧利司他：是胃腸道脂肪酶抑制劑。有關(guān)PCOS的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他與二甲雙胍作用相同，但副作用更小，應(yīng)用更安全[40]。對超重的糖尿病患者開展長期研究發(fā)現(xiàn)，與單純生活方式改變相比，奧利司他有明顯的減肥效果且改善代謝指標(biāo)、心血管指數(shù)；肥胖的PCOS患者使用奧利司他可改善IR、高雄激素血癥、心血管危險(xiǎn)因素[41]。

阿卡波糖：是α葡萄糖苷酶抑制劑，其作用是抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖吸收相應(yīng)減緩。24周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍比較，阿卡波糖對血糖控制和胰島素水平有顯著的影響[42]。

聯(lián)合藥物治療：二甲雙胍和吡格列酮單一治療均可明顯降低空腹胰島素濃度和HOMA-IR，且兩者聯(lián)合用藥治療效果更佳[43]。Matsuzaki等[44]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與克羅米芬聯(lián)合用藥相比單一用藥對克羅米芬抵抗、IR有較好的效果，可以提高排卵率和妊娠率。

補(bǔ)充微量元素：Jamilian等[45]將60名PCOS患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)充100 mg鎂+4 mg鋅+400 mg鈣+200 IU維生素D，2次/d，12周后發(fā)現(xiàn)與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組血清胰島素水平明顯下降，胰島素敏感指數(shù)明顯提高，且降低血甘油三酯、總膽固醇等血脂指標(biāo)。

其它：Liang等[46]對近30年的235篇文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，指出針灸治療可通過改善高雄激素血癥、超重、高血脂、炎癥及胰島素信號傳遞等來改善胰島素的敏感性。中藥對PCOS患者IR的療效也得到了臨床證實(shí)，如姜黃素[47]、黃連素[48]等。

綜上所述，研究IR信號通路、尋找IR發(fā)生的新機(jī)制、探索IR評估的新指標(biāo)及有臨床實(shí)用性的cut-off值，對PCOS患者IR的評估和治療有重要的臨床意義，以期改善PCOS合并IR患者的預(yù)后情況。