中醫藥防治肝癌前病變的研究進展▲

陳天陽 成 揚 陳建杰

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科，上海市 201203,電子郵箱：chentianysm@126.com)

【提要】 我國肝癌的發病率及死亡率逐年上升,嚴重危害人類健康。早發現、早干預是治療肝癌的關鍵。肝癌前病變是指由肝硬化引起的結節性病變,是肝癌發生演變過程的中間階段,現已成為肝癌防治學研究的重點。而中醫藥在逆轉或阻斷肝臟癌前病變的研究中取得了可喜的成果,本文對近年來中醫藥防治肝癌癌前病變的研究進展進行綜述。

國際癌癥研究機構調查顯示,原發性肝癌是全世界男性、女性中第五、第七大常見癌癥,發病率占所有癌癥的7.9%、6.5%,肝細胞癌是原發性肝癌最常見的分型,估計全球每年有74.83萬例新發病例和69.59萬例死亡病例[1-2]。在我國肝細胞癌的發病率居于惡性腫瘤第5位,病死率居于惡性腫瘤第3位,發病人數約占全球肝癌患者的45%[3-4],嚴重危害人們生命健康。如何預防和阻止肝細胞癌變,降低肝癌發病率,是現代醫者面臨的挑戰。肝癌前病變是肝硬化進展為肝癌必經的相對緩慢的中間階段,如能提前干預或阻止肝癌前病變的發展,或可降低肝癌的發生率[5]。目前,西醫學尚無有效逆轉或阻斷肝癌前病變的藥物或技術,而中醫藥可以從發生癌變的各個階段及各個層面對肝癌前病變實施干預[6],有著獨特的優勢。本文就中醫藥防治肝癌前病變的研究進展進行綜述。

1 肝癌前病變的定義

肝癌前病變是指由肝硬化引起的結節性病變,其根據細胞學和組織學變化可分為兩個層次：微觀不典型增生病灶(dysplastic foci,DF)和宏觀不典型增生結節(dysplastic nodule,DN)[7]。DF是任意直徑小于1 mm的微觀病變,通常發生在肝硬化或慢性肝炎的背景中,其進一步分類為大細胞變化(large cell change,LCC)或小細胞變化(small cell change,SCC)。LCC的組織學特征是細胞和細胞核增大,細胞核和細胞質比率保持不變,細胞核表現為多形性和色素沉著,核仁明顯；SCC的組織學特征是細胞體積減少,輕度核多形性,細胞核和細胞質比率增加,核密度增加[7-8]。DN通常存在于慢性肝病中,其病變直徑主要為1～1.5 cm,根據細胞學和結構異型性分為低度不典型增生結節(low-grade dysplastic nodule,LGDN)和高度不典型增生結節(high-grade dysplastic nodule,HGDN)。LGDN的組織學特征是細胞學異型性最小,細胞核質比率和細胞密度略有增加；HGDN的組織學特征是細胞密度高,細胞核質比率增加,肝板層厚2至3層細胞,輕度核異型[7,9]。隨著病理學、分子生物學、遺傳學和放射學的深入研究,越來越多的證據表明SCC和HGDN與肝癌的發生密切相關,更能代表癌前病變[7-8,10]。研究顯示,癌前病變是癌變進展中啟動、促進和演變過程的中間階段,只有少部分細胞在特定因素作用下進一步癌變[11],因此可以認為此過程是可逆的,癌前病變已成為目前肝癌防治學研究的重點。

2 肝癌前病變的病因病機

肝癌前病變在中醫學中并沒有相應的病名,但其是肝癌發生發展過程中的必經階段,故肝癌形成的病因病機即為肝癌前病變形成的病因病機[12],并根據其臨床表現及體征可歸納為“脅痛”“肝積”“癥瘕”“積聚”“黃疸”等范疇。肝癌前病變的病因主要與外感熱毒、內傷飲食、情志不調、久病體虛等有關,外感濕熱疫毒之邪羈留不去,邪凝毒結；內傷飲食勞倦,而致脾胃損傷,脾失健運,痰濕停滯；情志不遂,肝氣不疏,肝失疏泄,脈絡受阻,血行不暢；久病耗氣耗血,瘀血阻滯,濕熱殘留；疾病性質為本虛標實,發病之初,熱毒、氣滯、血瘀、痰濁互結,邪氣壅實,正氣未虛,病機性質多屬實；隨著邪氣入侵,損傷人體正氣,表現為虛實夾雜之證；疾病后期,氣血耗損嚴重,體質漸虛,轉為正虛為主。故本病的病機為熱毒、痰濕、氣滯、血瘀互結于肝臟,損傷正氣,導致肝癌前病變的發生。

3 中醫藥防治肝癌前病變

中醫藥在防治肝癌前病變上已經取得了很大的研究成果,其主要表現在中藥復方、單體及提取物、艾灸等對肝癌前病變的抑制作用,同時也加深了對其發病機制的認識。

3.1 中藥復方對肝癌前病變的抑制作用 研究表明,槲芪散和槲寄生總堿可降低肝癌前病變大鼠肝臟中γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)陽性灶面積、甲胎蛋白陽性細胞數、核轉錄因子κB P65 陽性細胞數,增加核轉錄因子κB的抑制蛋白α含量及抑制肝癌前病變組織端粒酶活性的表達,說明該藥能有效控制癌前病變的進展,對癌變過程的促癌階段有阻斷作用[13-14]。楊志云等[15]采用了清肝化瘀方對肝癌前病變模型大鼠進行干預,發現清肝化瘀方可增加肝臟三磷酸腺苷酶、白蛋白的表達,降低Notch1、Jagged的表達,說明本方可保護肝細胞,有效阻斷肝癌前病變,其作用機制可能與其下調Notch信號系統表達有關。謝晶日等[16]發現益氣活血化瘀方可明顯減緩肝癌前病變大鼠肝細胞癌變進展,對肝癌前病變癌基因有一定的抑制作用,其機制可能與調控肝細胞增殖基因c-myc、N-ras mRNA表達水平有關。劉亞珠等[17]的研究表明益脾養肝方能明顯降低肝癌前病變大鼠中ALT、AST、谷氨酰轉肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平,且顯著抑制肝組織增殖細胞核抗原、GGT蛋白的表達,可能與抗細胞異常增殖和抗細胞氧化損傷有關。同時李京濤等[18]發現益脾養肝方能明顯降低肝癌前病變大鼠血清白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平及改善肝臟炎癥。黃鴻娜等[19]認為鱉甲煎丸有預防或延緩二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine,DEN)誘發大鼠肝癌發生的作用,其機制可能是通過抑制轉化生長因子 β1、金屬基質蛋白酶-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、環氧合酶-2、血管內皮生長因子蛋白的表達,從而改善肝癌細胞微環境,抑制肝臟微血管生成和腫瘤的生長。申秀云等[20]的研究表明,莪芪抗瘤方可抑制大鼠誘癌過程中肝細胞的增殖活性和p53的突變,從而延緩肝癌的形成。郭斌等[21]的研究表明,葛花解酲方可以通過下調癌基因細胞周期蛋白D1(CyclinD1)和周期蛋白依賴性激酶4(cyclin dependent kinase 4,CDK4)的表達,上調抑癌基因p27細胞周期調控因子的表達,從而起到保護肝臟損害、逆轉肝癌前病變的作用。任公平等[22]的研究表明扶正化瘀方可有效阻斷大鼠肝癌前病變,其作用機制可能與下調細胞周期調控因子CyclinD1、CDK4蛋白表達有關。

3.2 單味中草藥或提取物對肝癌前病變的抑制作用 沈明花等[23]發現草蓯蓉提取物在肝癌前病變模型大鼠肝臟化學致癌初期可提高血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性及TNF-α含量,并能降低由于癌前病變的形成所增高的谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione S-transferase,GST)活性及丙二醛含量。包劍鋒等[24]的研究表明白藜蘆醇可降低大鼠肝癌前病變ALT、AST、TG、TC、游離脂肪酸水平及谷胱甘肽-S-轉移酶P亞基(P-GST)、增殖細胞核抗原的表達,且呈劑量依賴性。王曉娟等[25]研究了南方壁虎制劑對大鼠肝癌前病變的作用,結果發現南方壁虎制劑可顯著減少肝組織內γ-GT 灶的數量和面積,降低細胞增殖核抗原、表皮生長因子受體和ErbB4 蛋白表達,說明南方壁虎制劑對大鼠肝癌前病變有一定的抑制作用。Kochi等[26]發現在高脂飲食及四氯化碳誘導的非酒精性脂肪性肝炎及肝癌前病變的模型中,綠茶提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)可有效抑制腎素血管緊張素系統活化以及減輕SHRSP-ZF大鼠的炎癥和氧化應激來改善肝纖維化及抑制肝癌前病變的發展。韋世秀等[27]研究了茶多酚對DEN誘發大鼠肝癌前病變的抑制作用,結果發現茶多酚可有效降低γ-GT 陽性灶的總面積和個數,增加GST活性和GSTA1 mRNA 表達水平,以達到預防和抑制DEN 誘導的肝癌前病變的目的。蒿艷蓉等[28]發現銀杏葉提取物可減少黃曲霉毒素B1誘發肝癌前病變模型大鼠肝臟γ-GT 灶的數量和大小,延緩血清甲胎蛋白的升高,具有明顯抑制AFB1 誘發大鼠肝癌前病變的作用。張學武等[29]的研究表明,珍珠梅提取物能顯著降低DEN所致癌前病變大鼠肝臟GST-P的表達,升高血清、肝勻漿、肝線粒體的SOD、谷胱甘肽過氧化物酶的活性,降低丙二醛的含量。

3.3 艾灸對肝癌前病變的抑制作用 實驗表明,艾灸“足三里”可明顯降低大鼠肝細胞癌前病變的γ-GT和GST活性,減少相關凋亡基因c-myc、N-ras、突變型p53的蛋白表達及明顯抑制相關細胞周期調控基因CyclinD1、CDK4的過度表達和細胞周期調控基因p16的突變,對減緩肝細胞癌前病變的形成有一定的積極作用,其機制可能與調控部分凋亡基因有關[30]。柳楊等[31]發現麥粒灸“肝俞”能夠降低肝細胞癌前病變模型大鼠血清ALT、AST、GGT含量,保護肝臟,并在一定程度上延緩DEN誘發大鼠肝細胞癌的癌前病變。賈文睿等[32]的研究表明,直接灸“肝俞”可增強原發性肝癌前病變大鼠肝細胞自我修復功能、降低凋亡抑制因子Livin的表達,從而抑制肝癌細胞生長,促進其凋亡,對延緩肝細胞癌前病變發揮一定的作用。Wang等[33]發現直接灸“肝俞”可顯著降低肝細胞癌前病變大鼠血清腫瘤特異性生長因子和TNF-α水平,可抑制癌前病變,推遲肝癌發生,且兩個療程的治療效果優于一個療程。王寧等[34]研究了直接灸和隔姜灸“肝俞”穴對原發性肝癌模型大鼠癌前病變期肝功能及肝臟組織形態的影響,發現兩種方法都能夠降低大鼠血清GGT、AST、ALP、甲胎蛋白的含量,改善肝功能,減輕肝細胞的損傷,但隔姜灸的效果要優于直接灸。

4 中醫藥對肝癌前病變抑制作用的臨床應用

張小翠等[35]觀察中藥外敷、灌腸結合益脾養肝方對肝癌前病變患者的影響,結果發現中藥外敷、灌腸聯合益脾養肝方能明顯改善患者的癥狀體征及血清白蛋白、ALT、AST等指標的變化,改善患者生存質量。李靜[36]的臨床研究表明,清肝化瘀方能明顯緩解原發性肝癌患者的臨床癥狀,降低各項生化指標及甲胎蛋白值,改善肝功能分級,且腫瘤穩定率為60%。國內學者針對肝癌及癌前病變脾胃虛弱、肝失疏泄的病機特點,以補土榮木為法,自擬具有健脾養胃、柔肝疏肝、調暢氣血、消食化積功效的“補土榮木方”,能夠減毒增效、改善癥狀,提高肝癌患者生存質量,有效逆轉或遲滯肝癌前病變發展進程,且副作用小,安全性高[37]。

5 展望

近年來中醫藥以其獨特的理論基礎,運用中藥復方、中藥單體及提取物、艾灸等在逆轉或阻斷肝臟癌前病變的研究中取得了可喜的成果,顯示了獨特的優勢,受到國內外的學者的重視。但是,目前的研究主要集中于動物實驗,尚缺乏相應的臨床研究,且存在診斷標準不統一、中藥的作用機制仍不明確、療效標準不規范等問題[38]。隨著醫學技術的發展以及對肝癌前病變發病機制研究的深入,中醫藥在預防和治療肝癌前病變將會取得重大突破,并廣泛運用于臨床。