實時剪切波彈性成像對乳腺小腫塊的各向異性與良惡性的評估價值

葉蕾， 王立平， 王心宇， 鄧又斌

1991年Ophir等[1]提出了超聲彈性成像這一概念，作為一種可以體外檢測生物組織硬度的新技術，通過其可以獲得常規成像模態所無法獲取的組織信息。實時剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)技術[2-3]通過探測組織內由探頭發射機械振動產生的橫向剪切波，測量組織的楊氏模量值，實現了在取樣框范圍內組織的實時連續定量分析。研究表明[4]，彈性作為一種力學特征，其在各向異性的組織中在不同方向上具有一定的差異。已有研究顯示[5-8]各向異性組織(如骨骼肌)的彈性模量隨著剪切波的傳播方向的改變而改變，在疾病過程中，各種病理狀態會影響人體組織的各向異性，理論上可以通過組織彈性特征中各向異性的改變來判斷病理狀態。且有研究表明[9]，改變探頭放置方向時乳腺腫塊的剪切波速度(shear wave velocity，SWV)有差異。理論上腫塊越大，彈性的各向異性差異越大。早在2006年就有研究[10]指出腫塊的大小影響了超聲對于乳腺腫塊的良惡性鑒別，在小腫塊(<2 cm)診斷中常規超聲的診斷準確性有明顯的降低。對于小腫塊，尤其是無法觸診的病灶，由于良惡性鑒別的準確性不如較大腫塊，因此采用彈性成像輔助常規超聲也許可以進一步提高診斷效能。本研究的目的是通過剪切波彈性模量值判斷乳腺小腫塊是否具有各向異性，并且評價該各向異性對于小腫塊良惡性鑒別的價值。

材料與方法

1.研究對象

搜集2017年11月-2018年2月來本院甲乳外科或者腫瘤科就診的100名乳腺腫塊患者，排除圖像質量欠佳與無病理結果的12名患者，從中選出最大直徑小于2 cm的腫塊，排除囊性病灶，最終共納入79例(99個腫塊)，搜集患者的圖像資料及病理結果。患者均為女性，年齡20～65歲，平均(40.1±10.8)歲。另隨機招募20例健康女性作為正常對照，年齡23～48歲，平均(27.1±5.4)歲。病理結果均由手術后組織學病理證實，其中良性腫塊79個，病理診斷為：乳腺纖維腺瘤樣結節合并乳腺腺病38例、乳腺腺病21例、乳腺纖維腺瘤樣結節20例、導管內乳頭狀瘤5例、導管上皮普通型增生4例等；惡性腫塊共20個，病理結果：乳腺浸潤性導管癌17例、乳腺高級別導管原位癌2例、乳腺浸潤性小葉癌1例。

2.儀器與方法

采用Supersonic Imagine Aixplorer型彩色多普勒超聲診斷儀，配備L10-2探頭，頻率2～10 MHz。患者取仰臥位，雙手放置于頭部上方，充分暴露雙側乳腺和腋窩掃查區域。圖像采集均由同一位高年資超聲醫生(從事乳腺超聲診斷工作>10年)進行：首先進行常規乳腺二維灰階和彩色多普勒超聲檢查，觀測每個腫塊的位置、大小、二維灰階特征及彩色血流和頻譜情況，評估并記錄每個腫塊BI-RADS分類診斷結果。分別取同一乳腺腫塊的二維橫向、縱向、45°方向切面，切換為彈性成像模式，將腫塊完全至于取樣框內，囑患者屏氣，探頭適當放松，獲取三個方向符合要求的彈性圖像。整個操作過程中需盡量避免或減少彈性編碼缺失的現象(圖1)。正常對照組采集大致在11點到1方向區域內正常乳腺腺體的橫向、縱向和45°三個方向的彈性圖像，并兩側對比。

由另一位年輕醫師進行全部圖像的分析處理工作。首先，分別用Circle和Trace兩種方法選定興趣區，記錄腫塊橫向(TRANS)、縱向(LONG)和45°方向的彈性模量值，記錄并計算三者中的最大值EMax、最小值EMin、均值EMean、標準差ESD。Circle方式將采用系統提供的圓形區域覆蓋腫塊作為興趣區，該圓形的大小和位置可調控；調節興趣區需要保證三個切面的腫塊盡量在同一深度下，圓形內徑盡可能覆蓋大部分腫塊區域，但是不能超過腫塊范圍(圖1)。Trace方式將采用操作者人工勾畫的區域作為興趣區，對于所有腫塊均由高年資操作醫生勾畫，年輕醫師負責記錄和分析數據。所有乳腺腫塊均采用Circle和Trace兩種方法選擇興趣區域，于三個方向切面中共獲得6個彈性模量值參數：橫向EC、縱向EC、45°EC和橫向ET、縱向ET、45°ET(圖1)。正常對照組中的圖像均以直徑7 mm的圓形作為興趣區(所有對照樣本中腺體厚度最薄為7～8 mm)，深度取距離體表10～20 mm。由于正常對照組圖像中無腫塊，不用Trace方法測量。

為了定量不同組織的紊亂程度，本研究采用了一個反映組織各向異性的彈性參數Anisotropy(Asp)：

3.統計學方法

圖1 同一惡性腫塊不同方向的彈性圖像，Depth 9mm，Diam 8mm。a) 橫向切面彈性圖像及彈性模量值； b) 縱向切面彈性圖像及彈性模量值； c) 45°切面彈性圖像及彈性模量值； d) 彈性編碼缺失的區域(箭)。

參數正常對照組良性腫塊組惡性腫塊組PEMax(kPa)8.9±2.516.3±10.5?63.7±32.2??#<0.01Asp0.17±0.120.36±0.26??0.74±0.40??#<0.01

注：*與正常對照組比較(P<0.05)；**與正常對照組比較(P<0.01)；#與良性腫塊組比較(P<0.01)。

采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，在各組內，橫向E、縱向E和45°E的差異采用ANOVA分析、同一切面上兩種不同方法勾畫的彈性模量E進行配對t檢驗。將三組數據(正常對照組、良性腫塊組、惡性腫塊組)的彈性模量EMax、Asp進行兩兩比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

計數資料采用百分率表示，計算BI-RADS分類的敏感度、特異度與符合率時，分類≤3以下定義為良性病變，分類≥4定義為惡性病變。繪制ROC曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)、診斷界值、敏感度和特異度。

結 果

1.不同勾畫方法測得的SWE彈性模量值的差異

無論是良性腫塊還是惡性腫塊，兩種勾畫興趣區的方法間測得的三個切面方向的彈性模量值的差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.Circle法測得的彈性模量值及腫塊內各向異性的定量分析

在正常對照組中，雙側乳腺組織的橫向EC、縱向EC、45°EC差異均無統計學意義(P>0.05)，同側腺體組織橫向EC、縱向EC、45°EC間差異無統計學意義(F=0.65，P=0.52)。良性腫塊、惡性腫塊組內的橫向EC、縱向EC、45°EC差異有統計學意義(良性組F=3.53，P=0.03；惡性組F=8.5，P=0.001)。良性腫塊組中，橫向EC與縱向EC差異有統計學意義(P<0.05)；惡性腫塊組中，橫向EC與縱向EC、橫向EC與45°EC切面差異均有統計學意義(P<0.05)。正常對照組(左側乳腺)、良性腫塊組、惡性腫塊組的彈性模量EMax、Asp差異有統計學差異(P<0.01，表1)。

3.以SWE彈性參數和BI-RADS分類鑒別腫塊良惡性

根據EMax、Asp值繪制ROC曲線(圖2)，計算AUC、敏感度與特異度分別為0.947、89.9%、90.0%和0.791、60%、89.9%，EMax鑒別腫塊良惡性的敏感度和特異度優于Asp。

EMax、Asp的診斷臨界值分別為26.95 kPa、0.68，將BI-RADS分級分別與EMax或Asp結合，對應值大于臨界值由BI-RADS分級為惡性組，而小于臨界值則為良性組，根據診斷四格表比較其診斷效能。其中，1組為高年資超聲醫生BI-RADS分類診斷結果；2組為BI-RADS分類結合EMax的診斷結果；3組為BI-RADS分類結合Asp的診斷結果。與彈性參數EMax、Asp結合后高年資醫生BI-RADS分類診斷的特異度和符合率提高(表2)。

表2 鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的敏感度、特異度與符合率 (%)

圖2 彈性參數EMax、Asp診斷乳腺癌的ROC曲線。

討 論

本研究發現：乳腺腫瘤組織，即使是小于2 cm的組織，其彈性模量在橫向、縱向、45°方向均有統計學差異，而該差異不受勾畫方式的影響。而正常乳腺組織是沒有各向異性特點的。對于乳腺小腫塊良惡性的鑒別，BI-RADS分類結合彈性參數EMax和BI-RADS分類結合Asp均較單純BI-RADS分類的診斷符合率和特異度高。

各向異性和各向同性[11]是指物理性質在不同方向進行測量得到的結論。如果各個方向的測量結果是相同的，說明其物理性質與取向無關，就稱為各向同性，如果物理性質和取向密切相關，不同取向的測量結果迥異，就稱為各向異性。根據本研究數據顯示，正常乳腺組織的彈性為各向同性的，而乳腺腫瘤組織其內部結構發生排列、質地等變化，因而其三個方向的彈性均值測量有統計學差異，也證實了筆者對于病理狀態影響彈性參數的猜想。良性腫塊組中橫向與縱向的彈性均值有統計學差異，但是45°方向與橫向之間差異沒有統計學意義，原因可能與人為操作有關。但是在惡性腫塊組，三個方向的均值均有統計學差異，說明隨著病理狀態的雜亂排列，性質改變等因素的變化，其各向異性的差異性越大。為了排除45°方向與橫向的人為操作誤差，筆者引入了各向異性彈性參數Asp，比較顯示該參數三組間有統計學差異。

2004年，Bercoff等[12-13]提出了實時剪切波彈性成像技術，該技術通過估計瞬時剪切波在橫向上組織內傳播速度利用楊氏模量，實現了生物組織的彈性量化。該技術擺脫了手動加壓的限制，降低了操作者的依賴性并且重復性好。目前主要的應用領域是肝臟纖維化等級的無損傷評估。研究表明[14-16]，彈性模量值與肝纖維化分級呈高度相關，其無創和便捷性使其有望成為有創肝組織活檢這項金標準的最佳替代檢查。除了彌漫性肝臟疾病，SWE在骨骼肌相關疾病、前列腺癌活檢穿刺定位及乳腺腫瘤良惡性鑒別等臨床工作中得到了廣泛應用[17]，該指南指出，乳腺彈性成像可用于提高對于乳腺腫塊良惡性鑒別的診斷信心，并且推薦將常規超聲圖像上良性可能的腫塊如果檢測彈性硬度過大，推薦對該腫塊進行活檢。本研究表明，在乳腺腫瘤的診斷中，彈性模量均值和各向異性指標Asp均可以提高診斷的準確性。而本研究也統計了EMax、EMin與ESD，其中EMax有對乳腺腫塊的良惡性有鑒別意義，但是EMin和ESD準確性不佳，可能是乳腺腫塊在SWE過程中，如果位置過深(超過4cm)或者組織硬度太大，其成像常常出現彈性編碼缺失的現象(圖1)，該現象的存在影響了彈性模量EMin和ESD的準確性。

常規乳腺超聲檢查是目前乳腺疾病篩查的重要方法之一。BI-RADS分類則是乳腺診斷最規范、應用最廣的評估標準。已經有多項研究表明將剪切波彈性成像應用與BI-RADS分類結合起來可以提高診斷的特異度、敏感度及符合率。對于乳腺小腫塊(<2cm)診斷中常規超聲的診斷符合率有待提高，引入SWE及各向異性彈性參數特征結合BI-RADS分類可以進一步提高診斷的效能。

本研究范圍有限，僅限于常見的病理類型，進一步研究需擴大乳腺疾病的種類并且加大樣本量。在研究中惡性腫塊的樣本數量有限，被選中的高質量彈性圖像偏少。圖像采集的補充工作由高年資醫師手動完成，難以避免人為誤差。

綜上所述，與正常乳腺組織不同，乳腺腫瘤組織具有各向異性，SWE能定量分析乳腺小腫塊的各向異性，提供了新的物理學信息。將彈性模量、各向異性與BI-RADS分類相結合可以提高對乳腺小腫塊良惡性的鑒別診斷效能。