多模式影像評估指導靜脈溶栓的研究進展

張圣 樓敏

卒中位居我國居民致死致殘病因首位，其中缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占患病人群的80%。在時間窗內達到缺血組織的有效復灌是成功治療AIS的關鍵，其中靜脈溶栓的有效性和安全性最為肯定。

目前，國內外報道的rt-PA靜脈溶栓率在1.6%～20.0%，提示全球范圍內大多數地區的靜脈溶栓率仍低，因此合理篩選靜脈溶栓可獲益人群是提高靜脈溶栓率的突破點。研究顯示，在發病4.5小時內靜脈溶栓的患者中，通過多模式影像獲取的核心梗死體積以及側支水平對遠期預后的預測能力要優于發病到溶栓時間、基線NIHSS評分以及年齡，揭示了溶栓前評估“組織窗”的有效性。一項針對彌散和灌注成像評估腦卒中臨床試驗（the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE）和磁共振平面回波序列溶栓評估研究（The echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）的事后分析顯示，rt-PA靜脈溶栓對發病3h～6h且達到影像不匹配者的梗死體積進展以及缺血腦組織的復灌程度有明顯改善。最新的前瞻性研究對發病4.5h～24.0h的AIS患者進行多模式影像學評估發現，與未達到不匹配或達到不匹配但未溶栓的患者相比，達到不匹配且接受替奈普酶靜脈溶栓者的缺血半暗帶挽救量更高，安全性則無差異。因此，應用多模式影像或可突破“時間窗”對靜脈溶栓應用的限制，成為合理化篩選靜脈溶栓獲益人群及提高溶栓率的有效方法。

一、缺血半暗帶與梗死核心區

利用灌注影像識別缺血半暗帶來指導靜脈溶栓治療是基于缺血半暗帶理論的臨床驗證，因此早期灌注影像在卒中領域的研究內容主要集中在如何準確識別缺血半暗帶和核心梗死區。21世紀初流行的磁共振灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）/彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）不匹配在DEFUSE和EPITHET試驗中進行了驗證，研究發現剩余函數達峰時間（time to maximum of tissue residue function，Tmax）>6s的區域與缺血組織最終的梗死體積最相符，因此用Tmax>6s來定義腦血流低灌注的區域，并且證明PWI/DWI不匹配達到1.2的人可以在靜脈溶栓中獲益。針對中國AIS人群的研究結果也同樣證實PWI上Tmax>6s是定義缺血半暗帶的最佳閾值。

由于MR掃描時間長，近年來國內外卒中中心開始轉向用掃描相對快速的CTP來替代DWI/PWI界定缺血半暗帶和梗死核心區。對于核心梗死區閾值，Campbell等研究發現，相對腦血流（relative cerebral blood flow，rCBF）低于30%的區域與最終梗死體積最為匹配。Yu等分析中國人群的CTP數據后發現了基本一致的結論。而對于缺血半暗帶的灌注參數閾值，目前研究認為延遲時間（delay time，DT）對于缺血半暗帶的估計優于Tmax，理由是Tmax是由組織濃度曲線、CBF等參數通過去卷積的算法計算得到的參數，其本身并沒有明顯的生理意義，并且會受到動脈延遲和不同算法的影響，而DT較Tmax可以更加準確地反映碘造影劑流過組織的生理過程。Yu等在中國AIS人群中發現，DT>3s作為缺血半暗帶的閾值最為準確。

目前雖然大多數卒中中心具備卒中超早期灌注掃描的配置，但對于重建后如何量化和評估灌注圖仍然存在困難。為解決這一問題，斯坦福大學開發了能夠快速且自動化分析灌注圖像的RAPID軟件，該軟件因能夠根據閾值呈現低灌注區、核心梗死區以及不匹配比值，從而能夠指導溶栓決策，并在近年諸如EXTEND-IV等血管內治療的臨床試驗中推廣應用。

二、皮質脊髓束損傷

將AIS患者的灌注影像與標準腦的皮質脊髓束走形配準后得到的皮質脊髓束損傷情況，可以用來觀察AIS患者是否存在運動功能受損并用來指導遠期的康復治療。Feng等結合AIS患者急性期的T1像和DWI來預測遠期運動功能缺失，結果發現所有皮質脊髓束損傷體積≥7mL的患者其卒中后3個月的遠期運動功能預后不良。Zhou等通過整合DWI和PWI信息，在76例接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者中發現，與皮質脊髓束區域無低灌注或者已經存在梗死的患者相比，該區域存在低灌但無梗死的患者更能夠從靜脈溶栓中獲益，且這一類患者往往梗死體積很小。該結果為小梗死的靜脈溶栓治療提供證據支持，并提示靜脈溶栓前應該關注皮質脊髓束的損傷。

三、側支循環

動脈閉塞后，惟一能夠維持缺血半暗帶存活的血供來自于顱內的側支循環，大量研究證實側支循環對靜脈溶栓治療效果有重要影響。近年逐漸采用無創影像學模式替代數字血管造影（digital subtraction angiography，DSA）觀察軟腦膜側支水平。最為經典的側支評估方法是基于單時相CT血管成像（computer topography angiography，CTA）建立的區域軟腦膜側支評分（regional leptomeningeal score，rLMCs）。但是由于單時相CTA缺少動態信息，因此無法評估側支血流的速度和實際供應范圍。灌注影像因為具有時間空間分辨率而具有與DSA一樣動態評估側支結構的能力，是目前評估側支水平的理想模式。

基于PWI來評價側支循環的方法較少。2013年Campbell等將再灌注治療前后兩次PWI影像模擬DSA并進行分析比較發現，側支水平是動態變化的，而且會出現衰竭。側支衰竭可對應較大的梗死體積進展和嚴重的組織低灌注。此外，2014年Kim等根據PWI發表了首個以金標準DSA為參考建立的側支綜合水平評價系統。盡管如此，該方法由于涉及的PWI重建方法學較為復雜，導致其臨床可行性較低。Zhang等利用PWI重建時自動生成的時間衰減曲線觀察到，對比健測和患側半球的造影劑到達外側裂的時間延遲所反映的側支充盈速度能夠預測靜脈溶栓24小時后的再通。而實現再通后，側支充盈速度慢的患者比側支快者更容易出現出血轉化。由于時間衰減曲線能夠在任何具備掃描PWI條件的MR數據后處理平臺獲得，因此該方法較其他基于PWI的方法更易在靜脈溶栓前執行。基于CTP獲取的側支循環信息主要有兩種模式：基于全腦CTP重建的4D-CTA和多相CTP。Menon等采用全腦CTP重建的4D-CTA評估側支水平發現，與傳統的DSA圖像相比，4D-CTA可實現觀察到全腦所有血管區域的軟腦膜灌注情況。此外，rLMC的方法也被巧妙移植到CTP中來。Zhang等在4D-CTA上發現軟腦膜側支的動脈高峰期（peak phase）和全時相融合像（tMIP）的rLMC評分都與臨床結局相關。tMIP能捕捉造影劑代謝的整個過程，從而能最為全面地顯示軟腦膜側支的分布范圍，而在動脈曲線的高峰期比較缺血半球和非患側半球的血管分布能反映側支血流的速度，從而能夠對側支水平進行綜合評估。另外一種多時相CTP技術是在核心梗死區小但大血管閉塞的血管內治療臨床試驗（endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE）中提出，用于前瞻性評估側支水平從而篩選出更適宜接受再灌注治療的可獲益人群。這種掃描模式雖然具有快速、易于應用、輻射少、造影劑量少、不需要后處理等優點，但是也有一些學者將這種模式比喻為“身著比基尼”，質疑在安全劑量下，如果能夠快速獲得信息更為全面的全腦全時相CTA，是否真的有必要如此節約掃描時間和造影劑劑量。另外ESCAPE的掃描方法可能不易推廣，因為對于如何定義掃描的早中晚期仍具有不確定性，而因此對于如何準時采集到預想的影像學信息存在困難。

四、顱內靜脈回流障礙

既往在卒中領域，鮮少有臨床研究涉及顱內靜脈系統的評價。動物實驗證實，腦缺血后損傷并不局限于由血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、膠質細胞和神經元組成的神經血管單元，還涉及毛細血管下游的小靜脈。臨床研究發現，腦缺血后可發生顱內靜脈回流障礙。且所有存在靜脈引流障礙的大面積腦梗死患者均發生早期惡性水腫。因此在卒中后進行顱內靜脈回流水平評估對再灌注治療結局有重要預測意義。

磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）由于對血紅蛋白和鈣等物質敏感，常被用來觀察顱內靜脈特征。早期在SWI研究中發現，AIS患者存在缺血側的皮層、深部和髓紋靜脈信號降低，提示靜脈攝氧分數改變，且該征象能夠預測靜脈溶栓后遠期預后不良。發生信號降低的患者即便治療后達到動脈再通，其預后仍較信號未降低者的預后差。Parthasarathy等基于單時相CTA提出了皮層靜脈卒中評分，并在具有基線CTP數據的亞組分析中發現該評分分數與低灌注水平顯著相關。Bhaskar等基于CTP的一系列研究顯示，在AIS患者中，靜脈期晚期出現的皮層靜脈充盈（delay in cortical vein filling during the latevenous phase，delayed-LCVF）與基線側支水平差獨立相關。與未出現充盈延遲的患者相比，具有delayed-LCVF的患者更不易獲得再灌注。同樣利用4D-CTA圖像，Zhang等在228例AIS患者中發現，有超過30%的人群存在顱內皮層靜脈充盈缺損，且存在這一征象的患者在靜脈溶栓后24小時內可發生明顯腦水腫和梗死進展。上述研究證實在顱內動脈供血急劇減少時靜脈會伴隨回流功能和結構的異常改變，且這一改變亦是造成AIS后再灌注損傷的重要因素。但目前針對靜脈溶栓前后靜脈回流水平變化，及該變化對再灌注和預后的影響尚有待進一步研究。

五、血栓

血栓是影響再灌注治療后血管能否再通的關鍵因素。Chen等采用CTP重建影像測量急性大腦中動脈M1段閉塞患者的血栓長度，發現測得的血栓長度可以獨立預測rt-PA靜脈溶栓24小時后動脈再通，且血栓長度11.3毫米為rt-PA靜脈溶栓后血管無法再通的最佳切點。Yan等發現通過對MRI上延遲相增強T1（delayed gadoliniumenhanced T1，dGE-T1）和時間飛躍-磁共振血管成像（time of flight-magnetic resonance angiography，TOF-MRA）進行對比分析，可以獲知血栓長度。dGE-T1上的血栓長度是rt-PA靜脈溶栓后不再通的獨立預測因子，且血栓長度超過14毫米的患者都無法通過靜脈溶栓獲得再通。此外，Shi等的最新研究顯示，在181例急性顱內大動脈閉塞的患者中發現，4D-CTA上呈現的多段血栓征是預測再灌注治療后再通和遠期預后良好的影像學特征。盡管靜脈溶栓對LAO的再通率僅約30%，但上述研究通過多模式影像學獲取的血栓相關信息對靜脈溶栓再通率和預后均有提示作用。

六、血腦屏障通透性

靜脈溶栓后出血轉化（hemorrhagic transformat-ion，HT）是導致靜脈溶栓率低的重要因素。病理研究證實，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是急性腦梗死繼發HT的關鍵步驟。早期，Kim等對AIS患者動脈溶栓后行頭顱CT平掃，通過分析造影劑滯留來評估患者的出血轉化風險，該方法預測HT的敏感性較好，而特異性較低。盡管如此，該結果仍然提示造影劑滯留可能代表血腦屏障的破壞，且該破壞可能與HT有關。

基于T1的動態對比增強磁共振（Dynamic contrast-enhanced MRI，DCE）序列，亦稱為通透性成像，是BBB損害的特異性檢測方式。DCE通過檢測一定時間內感興趣區域血管外造影劑的信號強度來評估BBB的損害范圍與程度。目前該模式在卒中領域常用于急性和亞急性的出血轉化預測，但極少用于溶栓前評估。Kassner等在33例發病4小時內的AIS患者中發現，9例（其中5例接受rt-PA靜脈溶栓治療）在急性期出現絕對BBB通透性（BBB permeability，BBBP）進行性升高，這些患者在48小時內均出現HT。近年也有很多學者致力于通過灌注影像獲得BBBP信息。Hom等采用Patlaks模型重建CTP計算BBBP的絕對值，結果發現核心梗死區與缺血半暗帶區域的絕對BBBP值均高于非缺血區，且缺血區域的絕對BBBP值能夠預測出血轉化。Liu等采用分布參數模型將CTP重建后發現，在AIS超早期，心源性卒中患者的BBB破壞較其他卒中亞型更為嚴重。此外，AIS的BBB損傷可通過超早期再灌注治療逆轉，因此，卒中后24小時BBBP較基線BBBP對靜脈溶栓后的遠期預后更有預測價值。

然而上述方法都存在的問題是，AIS核心梗死區的血流供應不足或根本無有效循環血流導致該區域沒有或僅有少量造影劑到達，從而檢測不出嚴重低灌注區（包括無灌注區域）存在的BBB破壞，而嚴重低灌注區恰恰是再通后HT的好發部位。因此，盡管上述研究得到的BBBP損傷評估都有陽性發現，但是僅能夠反映輕中度低灌注區和正常灌注區的BBBP。

最新研究發現，雙能CT濾掉碘窗得到的虛擬平掃成像（virtual non-contrast imaging，VNC）能夠用來鑒別和預測取栓后出血轉化風險，部分研究顯示其預測術后出血轉化的敏感度高達100%。但是目前該技術仍然處于研究階段，其未來是否可彌補灌注影像的不足，在AIS超早期評估無灌注區的血腦屏障破壞程度尚未可知。

七、結語

靜脈溶栓從NINDS研究公布以來已歷經20余年的變革，從藥物的更新換代到適應證的調整無一不受到影像學技術發展的影響。多模式影像的出現為臨床提供腦組織血流灌注的狀態，以及神經纖維、血栓負荷乃至血腦屏障破壞程度等特征，為全面評估患者的獲益和風險提供大量信息。目前，側支循環和缺血半暗帶的溶栓前評估已逐漸應用于臨床。而近年ESCAPE和EXTEND-IA在內的大型臨床試驗也開始通過多模式灌注影像中獲取的側支和灌注信息來指導靜脈溶栓橋接取栓治療，篩選出能夠從再灌注治療獲益的患者。（摘自《中國實用內科雜志》）（編輯 陸思寒）