重視結直腸腺瘤癌變的精準防治

吳靜怡 曹海龍 王邦茂

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界第三大癌癥，我國CRC發病率逐年上升，每年新發病例約30萬人。2012年中國腫瘤登記年報顯示，CRC發病率排在全國第二位。絕大多數CRC呈散發性，遺傳性結直腸癌占10%～15%，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）和黑斑息肉綜合征（PeutzJeghers syndrome）等。散發性CRC的發生途徑主要包括“腺瘤-癌”途徑、“炎-癌”途徑和“de novo”途徑。“腺瘤-癌”途徑是CRC發生的主要途徑。結直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）被視為重要的癌前病變，超過90%的CRC由CRA進展而來，且約5%的CRA有惡變的危險。“炎-癌”途徑指從炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）發展至CRC。數據表明，IBD患者的CRC發病率比普通人群高60%。“de novo”途徑指正常腸黏膜未經腺瘤階段而直接進展成癌，多見于微小和早期結直腸癌病變，惡性程度較高。CRA的發生與多種因素相關，如飲食、煙酒攝入、體重、年齡及家族史等。一項中國的前瞻性研究發現，中國成年人中BMI與CRC的風險呈顯著正相關。一般認為CRA發展到CRC需要10年以上時間，而對腺瘤的早期干預可抑制腺瘤癌變過程，明顯降低CRC發病風險。有調查顯示，定期進行結腸鏡檢查可使CRC死亡率減少67%。由此可見，防治CRA是降低CRC發生率和死亡率的重要途徑。本文就CRA的分類、癌變潛能、篩查、治療和預防等方面進行綜合分析，旨在引起CRA防治的廣泛重視。

一、結直腸腺瘤的分類

根據病理特點，結直腸息肉可分為腫瘤性息肉（如腺瘤、錯構瘤）和非腫瘤性息肉（如增生性息肉、炎性息肉）。腺瘤包括常規型腺瘤和鋸齒狀腺瘤。

1.常規型腺瘤

常規型腺瘤發生與APC、KRAS、TP53、BRAF等基因突變有關，并受環境因素（如飲食、煙酒習慣等）影響。常規型腺瘤是臨床上最常見的息肉類型，約占結直腸息肉總數的70%～80%。根據病理形態可進一步分為管狀腺瘤（約占87%）、管狀絨毛狀腺瘤（8%）和絨毛狀腺瘤（5%）。管狀腺瘤較小，通常為帶蒂息肉；絨毛狀腺瘤較大，通常為無蒂息肉，且異型性明顯，癌變可能性較大。當具備以下特征之一時，腺瘤惡變可能性增加，被稱為高危腺瘤（high risk adenoma）：（1）病變直徑超過1厘米；（2）具有絨毛狀結構；（3）伴有高級別上皮內瘤變；（4）腺瘤數量3～10個。若滿足（1）～（3）之一，則可定義為進展期結直腸腺瘤（advanced colorectal adenoma）。當息肉直徑超過2厘米時，惡變概率可增至50%。此外，常規型腺瘤亦可作為某些遺傳性綜合征的臨床表現，如FAP、Gardner綜合征及Turcot綜合征等，如不干預幾乎100%癌變。

2.鋸齒狀腺瘤

2010年WHO消化系統腫瘤分類將“鋸齒狀病變”分為增生性息肉、傳統鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）和廣基鋸齒狀腺瘤（sessile serrated adenoma，SSA）。TSA可由增生性息肉發展而來，外觀呈息肉狀，鏡下易發現，多位于左半結腸。SSA占結腸息肉的2%～10%，常出現在右半結腸，直徑>5毫米，無蒂，病變呈鋸齒狀。我國的鋸齒狀腺瘤檢出率較低，且據調查結果顯示，青年患者的鋸齒狀腺瘤比例相對較高。鋸齒狀腺瘤具有癌變傾向，其癌變方式與腺瘤性息肉不同，被稱為“鋸齒狀途徑”（serrated pathway），目前認為CpG島甲基化和BRAF基因突變是鋸齒狀途徑的主要機制，15%～30%的CRC是通過“鋸齒狀途徑”進展而來。

二、結直腸腺瘤的篩查

結直腸息肉在普通人群中的發病率約為1%，而在接受結腸鏡檢查的50歲以上無癥狀人群中，約20%的患者可檢出CRA。篩查的內容包括調查問卷、糞便潛血試驗（包括化學法和免疫法）、乙狀結腸鏡及全結腸鏡等。問卷調查有利于篩選出高危人群，糞便隱血試驗可提高篩查中結腸鏡檢出高危腺瘤的可能性，結腸鏡為檢出病變的主要手段。

1.篩查年齡

年齡是CRA發生和癌變的重要因素，50歲及以上人群出現CRA的概率顯著增加。近年來，50歲及以上人群即使無癥狀也應進行10年1次的常規結腸鏡檢查已達成國際共識，而美國國家癌癥協會（ACS）發布的最新CRC篩查指南中，推薦開始篩查年齡下降至45歲。此外，美國結直腸癌多學會工作組（USMSTF）最新結直腸癌篩查建議指出：篩查對象有1名一級親屬在<60歲時被診斷為CRC或有高危腺瘤診斷記錄，或有任意年齡的2名一級親屬被診斷為CRC和（或）有高危腺瘤診斷記錄時，建議其每5年進行一次結腸鏡篩查，篩查起始時間應為最年輕的一級親屬被診斷前10年或40歲（推薦選擇最早的時間）。

2.篩查質量控制

結腸鏡檢查是目前最主要的CRA和CRC的檢出手段，但亦存在20%～30%漏診率，有數據表明，直徑>1厘米腺瘤的漏診率為2%～12%。腺瘤檢出率（adenoma detection rate，ADR）每增高1%，結直腸間期癌的風險降低3%，致命性結直腸間期癌風險降低5%。如果采用無痛內鏡、高質量的腸道準備、退鏡時間≥6分鐘等措施可減少漏診率和間期癌的發生。

3.篩查后隨訪

進行篩查或治療后的患者應密切隨訪。（1）腺瘤數目≤2個，且直徑<1厘米，和低級別異型增生的患者，可在5～10年內進行初次隨訪；（2）腺瘤數目為3～10個，且任一腺瘤直徑≥1厘米、具有絨毛結構、高級別異型增生的患者，應在術后第3年進行初次隨訪，若隨訪結果符合（1），隨訪間隔可延至5年；（3）腺瘤數目≥10個的患者，隨訪間隔應在3年以內；（4）分塊切除息肉術后的病人應該在術后2～6個月進行初次隨訪，檢查息肉切除情況。我們的研究發現，對于基線腸鏡檢查充分的非進展期CRA患者，5年內進展期腺瘤的檢出率較低，可不必過早重復結腸鏡檢查，以節約有限的醫療資源。但對于首次結腸鏡檢查腸道準備不充分的患者，需要在短期內重復檢查。

三、結直腸腺瘤的治療

息肉切除術是CRA的有效治療方法。結直腸息肉的治療包括內鏡下切除和手術治療。

1.內鏡下切除

內鏡下結直腸息肉切除術因其創傷小、恢復快和并發癥少等優勢現已成為腸息肉的常規療法，除少數直徑過大、鏡下形態惡變及數目較多者外，大部分可通過內鏡進行切除治療。針對結直腸息肉常用的內鏡切除術包括常規內鏡下息肉切除術、內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。

（1）常規內鏡下息肉切除術高頻電圈息肉切除術常用于切除>5毫米的隆起型病變，但對直徑>1厘米的廣基病變存在一定不完全切除率。鉗夾活檢術常用于切除<5毫米的病變，但息肉完整切除率僅約39%，增加了息肉復發率和間隔癌發生率，且熱鉗夾活檢術可損傷生物組織標本，并增加并發癥的發生，目前已不推薦。

（2） EMR是指內鏡下將黏膜病灶按整塊或者分塊進行切除，具有創傷小、并發癥少及操作較為簡單等特點，大多數結腸病變可通過EMR技術整塊或分次切除進行治療。對于直徑>20毫米的病變，可采用內鏡下分片黏膜切除術（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR），將病灶分為幾部分進行多次切除。有數據表明，90%～96%的患者可進行有效的分次切除，但分次切除標本增加了病理評估難度，故組織分片較多的患者應密切隨訪以防復發。

（3）ESDESD由EMR發展而來，是一種利用電刀對病變組織進行黏膜下剝離的內鏡下微創技術。對于>1厘米的EMR殘留或復發再次行EMR困難者，應進行ES治療。對于高度懷疑黏膜下浸潤的病變，特別是直徑≥2厘米，ESD完整切除率更高且術后復發率低，被推薦為首選方案。但由于結直腸病變ESD難度技術較大，治療過程應注意防范術中出血、穿孔以及切除不徹底的問題。

（4）其他內鏡下治療技術包括氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）、熱電極治療法以及微波凝除法等，這些方法技術僅能去除病變組織，無法明確病理診斷及是否根治，故不建議作為結直腸息肉的首選治療方法。

2.手術治療

對于已癌變的息肉可考慮手術治療，但早期癌仍可以進行ESD治療。當出現以下情況時，需追加外科手術：（1）切除標本側切緣和基底切緣陽性；（2）黏膜下層高度浸潤；（3）脈管侵襲陽性；（4）低分化腺癌、未分化癌；（5）癌瘤出芽分級G2以上。

四、結直腸腺瘤的預防

CRA內鏡下切除后復發率可高達30%～50%。我國一項多中心研究結果顯示，進展期腺瘤切除后1年再發率達59.46%，5年再發率高達78.07%。因此，個體化精準預防是控制CRA發生及發展的關鍵。

1.改善生活習慣

煙酒攝入和高脂飲食等不良生活習慣可導致結直腸息肉的發生率顯著升高，且最新調查研究顯示，在青年和中年時長期使用抗生素可能會增加患結腸腺瘤的風險。因此，對這些危險因素應進行重點關注和及時調整，如戒煙、戒酒、加強體育鍛煉、控制體重、增加膳食纖維攝入以及減少紅肉攝入等。

2.化學預防

內鏡摘除腺瘤后易復發，且考慮到病人反復復查結腸鏡的依從性欠佳與部分地區醫療條件有限等問題，CRA的化學預防應得到更多重視。

（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和環氧化酶-2（COX-2）抑制劑NSAIDs和COX-2抑制劑可降低一般危險度人群的CRA發生率。研究表明，連續6年規律服用阿司匹林6～14片（每片325毫克）/周，可使CRA發生率降低28%。一項亞洲研究調查顯示，規律服用阿司匹林可使腺瘤再發率降低至對照組的37%。COX-2抑制劑如塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）亦可明顯降低CRA的再發率。考慮到NSAIDs和COX-2抑制劑的長期使用帶來的胃腸道和心血管副反應，以及并未對藥物劑量、服藥年限等標準達成共識，目前臨床上尚未推廣長期應用NSAIDs或COX-2抑制劑防治CRA。

（2）維生素D、聯合鈣劑有研究顯示，連續3～4年每天攝入1200mg～2000mg鈣，可使有結直腸息肉史的患者CRA發生風險降低20%；且在已切除腺瘤或CRC患者中，鈣攝入可使腺瘤復發率減少76%。同時補充維生素D和鈣劑預防效果更佳。過量攝入維生素D會引起血鈣增加，加重腎臟負擔，故使用時需注意用法用量。

（3）短鏈脂肪酸、CRA患者糞便中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量減少，動物實驗證明SCFAs具有一定預防CRC的作用，但仍缺乏直接的臨床試驗證據。補充膳食纖維可增加體內SCFAs豐度，有利于抑制CRA的發生及發展。目前我們正在進行產丁酸菌抑制腺瘤癌變的相關研究，已在動物和細胞水平獲得較好療效。

（4）葉酸我國一項前瞻性試驗結果表明，對于基礎葉酸較低的人群血漿葉酸低于20μg/L，持續3年每天攝入1毫克的葉酸，能夠顯著降低CRA的發生率。葉酸雖然可預防腺瘤的形成，但對于葉酸能否有效減低腺瘤復發的危險仍尚未有定論。目前推測葉酸對CRA的預防作用可能與病變所處的階段有關，且受葉酸劑量與基礎血漿葉酸等因素影響，需進一步研究探索。

（5）黃連素黃連素是一種具有抑菌效應的生物堿。黃連素預防腺瘤切除術后復發的多中心隨機對照臨床研究正在進行中，初步顯示出較好的防治效果。綜上所述，CRA的防治應根據病變的大小、數量及病理情況制定個體化精準治療方案。CRA的早期干預和治療有利于降低腺瘤癌變的概率，且通過合理篩查、改善生活習慣以及有效的化學預防等途徑，可有效預防CRA初發和再發。（摘自《中國實用內科雜志》）（編輯 陸思寒）