感染性胰腺壞死微創治療現狀

曹 鋒，李 非

(首都醫科大學宣武醫院，北京，100053)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是外科常見急腹癥，年發病率為15.9～20/10萬，且呈逐年上升趨勢[1-2]。15%～20%的AP患者存在胰腺或胰周組織壞死，其中約1/3的患者發生感染，成為感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)[2]。IPN是AP的嚴重并發癥，也是導致患者后期死亡的主要原因。近年，微創治療手段包括經皮置管/內鏡下引流、視頻輔助清創(video-assisted debridement，VAD)、內鏡下清創等已顯著改善IPN患者的愈后，獲得國內外指南的一致推薦[3-5]。在微創治療IPN的實踐中，臨床多遵循荷蘭胰腺炎工作組提出的“進階式”治療策略[6]。近年，隨著多學科聯合診治(multi-disciplinary therapy，MDT)的逐步開展及微創手術在IPN中應用的逐漸增多，IPN患者預后明顯改善。但開腹手術時代的延遲手術策略是否完全適用于微創手術流行的今天仍待進一步研究。此外，外科經腹(膜后)清創與內鏡下經消化道清創孰優孰劣也亟待回答。IPN感染菌中多重耐藥問題嚴峻，規范、合理使用抗菌藥物迫在眉睫。IPN術后遠期并發癥嚴重影響患者生活質量，應充分關注，積極尋找并處理AP病因可能減少部分遠期并發癥的發生。隨著實踐的深入，關于IPN微創治療的時機與方式出現一些新的見解。本文結合國內外最新文獻與本單位在IPN診治中積累的經驗，與國內同道討論IPN微創治療的現狀。

1 IPN的MDT

AP從發病初期即為復雜疾病，需要MDT治療[7]。IPN發生后可能出現多器官功能不全、消化道出血、消化道瘺、腹腔出血等嚴重并發癥，需要ICU、消化內科、普通外科及介入科等及時干預。IPN治療過程中，也可能出現一系列手術并發癥。此時，相關科室能否及時到位成為影響患者預后的重要因素。IPN術后常見的新發器官功能障礙需要在ICU進行充分的器官功能支持；而術后腹腔出血則需要介入科及外科的共同干預。此外，感染科、藥劑科等也在IPN的感染控制中發揮重要作用。相較腫瘤，國內AP的MDT診療尚未建立必要的規范，各單位IPN救治水平也千差萬別，亟待加強。

2 IPN微創的視頻輔助手段

目前，IPN的外科微創治療多采用VAD。各單位采用的視頻輔助工具不同，相應的清創操作也有差異。筆者單位自2010年開展IPN微創手術以來，先后嘗試了腎鏡、胃鏡、腹腔鏡等視頻輔助工具，并最終選擇腹腔鏡作為常規使用手段。我們體會，腹腔鏡存在一定優勢：(1)視野清晰，觀察充分。與內鏡或腎鏡的管狀視野相比，腹腔鏡視野更大、更充分。此外，目前臨床上常用的3D可彎頭腹腔鏡可實現360度觀察，兼具軟鏡與硬鏡的優點。(2)壞死組織清除能力強。腹腔鏡下可使用無創抓鉗或無齒卵圓鉗清除壞死組織，相較內鏡常用的網籃及腎鏡常用的抓鉗，壞死組織清除能力更強。(3)止血手段豐富。出血是壞死組織清除過程中的常見并發癥。腹腔鏡下可使用壓迫、縫扎、鈦夾、塑料夾等止血，手段更加豐富。(4)腹腔鏡可及性更好，易于開展。目前，多數縣級及以上醫院普通外科常規配置腹腔鏡設備，無需為開展腹腔鏡下胰腺壞死組織清除專門購置，節省了醫療成本。需要注意的是，全腹腔鏡手術技術要求較高，應選擇有手術適應證的患者慎重開展。目前而言，腹腔鏡輔助胰腺壞死組織清除是IPN腹腔鏡手術的主流[8]。

3 IPN的手術時機

開放手術時代提出的“3D”(delay，drain與debridement)手術策略仍是目前IPN治療的主流模式。其中，延遲手術主要基于以下觀點：(1)病程早期，患者全身情況不穩定，甚至可能存在多器官功能不全，在此情況下手術，可能導致患者器官功能惡化。(2)病程早期，壞死尚未局限，壞死組織內血管尚未完全閉塞，此時手術，容易發生出血、消化道損傷等嚴重并發癥。而且由于壞死組織并未完全成熟，常需多次手術。(3)既往研究顯示，與“延遲”手術相比，“早期”手術患者并發癥發生率及死亡率明顯升高[9-11]。但一味的延遲手術可能導致患者錯失手術機會，臨床上由于延遲手術過程中抗感染治療無效而死亡的病例并不鮮見。目前，IPN微創手術的應用越來越廣泛，而微創介入手段，尤其內鏡或經皮穿刺引流對患者的“二次打擊”勢必顯著低于開腹手術，在此情況下，延遲手術策略是否需要調整是值得考慮的問題。國際上，有關IPN引流時機的隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)(POINTER，ISRCTN33682933)正在進行，其結果值得期待[12]。我們認為，如果IPN患者經過加強治療后感染癥狀仍不緩解，至少可考慮穿刺引流。

4 IPN的手術方式與策略

目前，IPN的微創手術主要包括外科主導的VAD及內鏡醫生主導的內鏡下經消化道引流(endoscopic transluminal drainage，ETD)，兩者均采用“進階式”治療策略。2010年，荷蘭胰腺炎工作組報告了PANTER研究結果，奠定了“進階式”VAD在IPN治療中的地位。88例IPN患者隨機分為“進階”VAD組(n=43)與傳統開腹手術組(n=45)，前者嚴重并發癥及死亡率組成的復合終點發生率顯著低于傳統開腹手術組(40% vs. 69%，P=0.006)；在隨訪(86±11)個月后，這一結論仍然成立(44% vs. 73%，P=0.005)。長期隨訪結果還表明，“進階”VAD組切口疝(23% vs. 53%，P=0.004)、胰腺外分泌功能不全(29% vs. 56%，P=0.03)及內分泌功能不全(40% vs. 64%，P=0.05)發生率更低，由此更證實了“進階”VAD策略的優勢[6]。我們既往采用包括經皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)、小切口清創、VAD及開腹手術在內4階梯式手術策略，共入組54例IPN患者，分別有18例、13例及19例患者經過PCD、小切口清創及VAD獲得治愈，全組死亡率為7.4%，且無開腹手術[13]。

2012年Bakker首先報道了ETD對比開腹手術治療IPN的RCT研究結果，共22例患者進入研究，2例患者經PCD治愈未進入分析，研究發現ETD相較開腹手術，能顯著減輕術后炎癥指標IL-6的水平(P=0.004)，降低嚴重并發癥發生率(20% vs. 80%，P=0.03)，由此證實了ETD的優勢[14]。近年，ETD治療IPN的進展主要包括：(1)內鏡超聲的廣泛使用。內鏡超聲可實時、準確地評估膿腔的大小、范圍及與鄰近消化道、血管的關系，以選擇安全的穿刺路徑。(2)腔壁貼合型覆膜金屬支架的使用。早期的ETD多采用雙豬尾支架引流感染性液體，但雙豬尾支架容易發生移位或堵管，且其口徑較小，難以引流徹底。腔壁貼合型覆膜金屬支架口徑寬大，且兩端呈蘑菇頭樣，可錨定腸壁，發生移位或堵管的風險較低，同時，可為ETD操作提供良好入路。最近有2篇薈萃分析顯示，與雙豬尾支架相比，使用腔壁貼合型覆膜金屬支架壞死組織清除更為徹底，且并發癥發生率更低[15-16]。但這一優勢在RCT研究中并未體現，需待更多高質量研究結果[17]。

目前，已完成兩項有關“進階”VAD與內鏡清創的RCT研究，總體結論是兩者的嚴重并發癥與死亡率相當，但內鏡下治療胰瘺發生率更低。需要注意的是，內鏡下治療對患者的選擇性較高，僅適于緊鄰消化道(胃或十二指腸)的IPN患者，對遠離此區域的感染，仍需進行PCD操作[18-19]。此外，內鏡下清創對技術的要求較高，需由經驗豐富的內鏡醫生執行。清創過程中使用的大量一次性耗材可能導致醫療費用的增加也是我國現有醫療條件下需要考慮的問題。2015年6月至2018年6月我們收治了17例初始內鏡治療失敗IPN病例，采用外科VAD手段，也取得了很好的療效[20]。

如前所述，目前IPN的微創手術多采用“進階”治療的策略，即首先進行PCD內鏡下穿刺引流，對感染不能控制的患者，依次進行微創清創及開腹手術。“進階”治療的目的是避免患者在全身情況不穩定時進行創傷較大的手術或操作，有助于減少患者新發器官功能障礙的發生，改善預后。自2011年筆者中心開始系統進行IPN“進階”微創治療，效果滿意。但在臨床實踐中發現，對患者不加選擇地進行“進階”治療可能延長患者的治療周期，且部分患者缺乏安全、有效的PCD或內鏡下穿刺引流通路而導致治療無法實施。因此，筆者團隊率先提出了IPN手術的“一步法”策略。相較“進階”治療，“一步法”手術未先行PCD或內鏡下穿刺引流，而直接進行VAD。2018年，我們報告了“一步法”經網膜囊手術的治療效果，35例患者均成功進行手術，初次手術時間平均(78.9±25.3)min，出血量20(10～600)mL，初次手術引流管數量(3.8±1.0)根，手術次數平均(2.3±1.6)次，平均住院(44.8±32.2)d。34例(97.1%)患者膿液細菌培養結果陽性。手術并發癥發生率為17.1%(6/35)，圍手術期死亡率為5.7%[21]。最近，我們完成了“一步法”與傳統“進階”手術的回顧性對照研究，結果發現，與“進階”策略相比，“一步法”不增加新發器官功能障礙發生率(14.29% vs. 14.33%，P=0.832)、死亡率(8.89% vs. 8.17%，P=0.949)及長期并發癥發生率(18.37% vs. 15.56%，P=0.717)；但可顯著減少手術及操作次數[(2.36±1.54) vs. (3.96±1.47)，P=0.000]，縮短住院時間[(50.62±35.58)d vs. (63.98±25.07)d，P=0.040][22]。目前，我們僅選擇全身情況穩定，無嚴重多器官衰竭的IPN患者施行“一步法”手術，是否可將適應證進一步擴大仍待研究；“一步法”相較“進階”策略的優勢也需RCT研究證實。

5 重視IPN診治過程中的多重耐藥問題

抗生素是IPN的重要治療手段，但在我國抗生素濫用情況仍較嚴重，導致耐藥菌流行率居高不下。據中國CHINET細菌耐藥性監測的數據，臨床常見革蘭陰性桿菌大腸埃希菌、克雷伯菌屬(肺炎克雷伯菌與產酸克雷伯菌)、奇異變形桿菌中產超廣譜β-內酰胺酶率分別為45.2%、25.2%與16.5%，而不動桿菌屬(鮑曼不動桿菌占90.6%)對亞胺培南、美羅培南的耐藥率高達68.6%與71.4%，且銅綠假單胞菌中廣泛耐藥株的檢出率有所上升；革蘭陽性菌中金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥株也普遍存在，分別為38.4%與77.6%[23]。近年，我們對既往診治的IPN胰腺/胰周感染菌進行總結，發現101例IPN患者中，細菌培養陽性80例，共檢測出病原菌97株，其中革蘭陰性菌72株(74.2%)，革蘭陽性菌22株(22.7%)，真菌3株(3.1%)。常見病原菌包括大腸埃希菌20株(20.6%)、肺炎克雷伯菌17株(17.5%)、銅綠假單胞菌13株(13.4%)、鮑曼不動桿菌11株(11.3%)、屎腸球菌11株(11.3%)。耐藥性分析顯示，革蘭陰性桿菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的多重耐藥率達35.0%(7/20)、76.5%(13/17)、53.9%(7/13)與63.6%(7/11)，而陽性菌屎腸球菌多重耐藥率也達到63.6%(7/11)[24]。上述數據均提示我們，關注IPN感染菌的多重耐藥問題刻不容緩，應加強醫院感染防控措施及抗菌藥物臨床應用的管理，并做好細菌耐藥性的監測工作。我們既往的薈萃分析顯示，對重癥AP預防性使用抗生素并不能減少胰腺/胰周感染的發生[25]。

6 重視IPN術后的遠期并發癥

多數AP患者將于出院數天或數周內徹底恢復，不遺留任何癥狀或胰腺的形態學改變。然而，近期有關AP后長期隨訪的結果發現，越來越多的證據表明即使是輕型胰腺炎仍存在一定胰腺炎相關后期并發癥的風險[26-27]。IPN術后遠期并發癥主要包括：復發性急性胰腺炎與慢性胰腺炎，胰腺內外分泌功能障礙(包括3c型糖尿病與外分泌功能障礙)及胰腺癌。復發性急性胰腺炎、慢性胰腺炎的發生與AP病因不能徹底解除有關，尤其長期飲酒與吸煙。通常而言，酗酒可能導致AP反復發作，成為復發性急性胰腺炎，并最終進展為慢性胰腺炎；而吸煙會加速這一過程。胰腺內外分泌功能障礙的發生率與IPN壞死清創過程中損失的胰腺組織量密切相關；此外，值得注意的是胰腺外分泌功能在AP病程早期可能受到抑制，而隨著時間的延長其功能可能有所恢復。現有研究證實，部分AP患者在未來發生胰腺導管腺癌的幾率升高，可能由這部分患者進展為慢性胰腺炎所致[28]。由于存在長期并發癥的風險，AP患者需進行長期隨訪，但具體隨訪策略仍有待進一步研究。

近年，隨著微創手術的廣泛開展，IPN的治療效果已顯著改善，但仍存在諸多尚未解決的問題。未來，需進一步探索IPN的最佳手術時機與策略，積極開展MDT，合理應用抗感染藥物，可能帶來IPN預后的進一步突破。積極尋找并處理AP的病因是防止其遠期并發癥的重要措施，對于接受壞死組織清除的患者，應警惕胰腺內外分泌功能不全的發生。