根治性順行模塊化胰脾切除術治療胰體尾癌安全性與有效性的Meta分析

陳 凱，王 琦，高紅橋，楊尹默，田孝東

(北京大學第一醫院，北京，100034)

胰腺癌惡性程度高、手術切除術率低、對傳統放化療不敏感，因此治療效果極差，總體5年生存率僅為8.5%[1]。胰體尾癌由于解剖位置深在，早期無任何臨床癥狀，診斷時腫瘤常較大，容易突破胰腺包膜浸潤其后方的左腎上腺、腎脂肪囊，因此根治性切除率更低[2]。為提高胰體尾癌的R0切除率、獲得更好的根治效果，2003年Strasberg等[3]首次提出了根治性順行模塊化胰脾切除術(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)的概念，其要點是強調更深層面的切除，包括左腎前筋膜與腎前脂肪囊的切除，甚至切除左側腎上腺。與傳統標準逆行性胰體尾脾切除術(standard retrograde pancreatosplenectomy，SRPS)相比，RAMPS具有更高的R0切除率，能獲得更多的淋巴結、更好的短期預后，近年受到胰腺外科學者的廣泛關注[4]。然而，目前關于RAMPS與SRPS安全性、有效性的比較研究仍缺乏大樣本的高級別循證醫學證據，尤其胰腺癌遠期預后的影響，尚無一致結論。本文通過Meta分析方法，對目前已發表的關于比較RAMPS與SRPS治療胰體尾癌安全性、有效性等指標的臨床試驗進行系統分析，旨在評價RAMPS治療胰體尾癌的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、MEDLINE、Web of Science、萬方、中國知網、The Cochrane Library(Cochrane Database of Systematic Reviews)、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)等數據庫在2019年7月19號前發表的中、英文文獻，檢索詞為“(radical antegrade modular pancreatosplenectomy OR RAMPS(Title/Abstract))AND(Pancreas OR Pancreatic(Title/Abstract))”(英文數據庫)與“(根治性順行模塊化胰脾切除術OR radical antegrade modular pancreatosplenectomy OR RAMPS(題名/摘要))AND(胰腺癌OR Pancreatic Cancer(主題詞))”(中文數據庫)。納入篩選文章的參考文獻也被進一步檢索，符合標準的研究也被納入。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)臨床研究比較了RAMPS與SRPS安全性、有效性及預后相關指標的差異，如手術時間、術中出血量、R0切除率、獲取淋巴結數量、術后總并發癥發生率、術后胰瘺發生率、術后生存時間等；(2)納入病例均經術后病理證實為胰體尾癌；(3)均為前瞻性或回顧性對照研究。

1.2.2 排除標準 (1)文章類型為綜述或病例報告，未對RAMPS、SRPS進行對照研究；(2)僅描述性報告RAMPS、SRPS的安全性、有效性等評價指標，缺乏具體數據，不具可比性；(3)對于重復發表的臨床研究數據，只納入數據最完整、最可靠的文章。

1.3 數據提取 數據由兩名研究者分別提取，如遇分歧通過討論或咨詢第三人解決。提取的資料包括：(1)一般信息：主要作者、發表時間、國家、樣本量、研究類型、隨訪時間等；(2)安全性評價指標：手術時間、術中出血量、術后總并發癥發生率、胰瘺發生率、術后住院時間等；(3)有效性評價指標：R0切除率、淋巴結清掃數量、術后復發率、術后總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease-free survival，DFS)及風險比(hazard ratio，HR)值、95%可信區間(confidence interval，CI)等。如研究未報告HR值，則利用Tierney制定的數據提取方法對給定的Kaplan-Meier曲線計算HR值[5]。

1.4 質量評價與統計學處理 應用Review Manager(version 5.3，Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom)軟件進行數據分析。分類變量采用比值比(odds ratio，OR)、連續性變量采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)、生存數據采用HR評價。納入文獻的異質性采用Cochran’s Q統計、I2檢驗進行評估，當I2<50%時認為研究間無明顯異質性，統計分析選擇固定效應模型，當I2>50%時則認為研究間異質性明顯，采用隨機效應模型。納入文獻的發表偏倚采用漏斗圖評價。采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)評分系統對納入研究進行質量評價，評分≥6分被認定為高質量研究。P<0.05認為結果具有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本特征 文獻篩選流程見圖1，初步檢索后共檢索到666篇相關文獻，根據納入及排除標準，最終篩選到10篇研究用于Meta分析[6-15]。納入文獻的基本特征及兩種術式的安全性、有效性數據匯總分別見表1、表2。按照NOS評分系統評價，納入的10項研究均為高質量研究(表1)，其中前瞻性研究2項[9,14]，回顧性研究8項[6-8,10-13,15]，共入組601例胰體尾癌患者，其中RAMPS組229例，SRPS組372例。

2.2 安全性評價

2.2.1 手術時間 5項回顧性研究[7,10-12,15]、2項前瞻性研究[9,14]比較了兩種術式的手術時間。在2項前瞻性研究中，Trottman等[9]認為，兩組手術時間差異無統計學意義；而王海明等[14]的研究結果顯示，RAMPS手術時間顯著延長。Meta分析結果顯示，兩組手術時間差異無統計學意義，RAMPS并未延長手術時間，95%CI：-47.71～49.42，I2=97%，P=0.97(圖2A)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2.2 術中出血量 5項回顧性研究[7,10-12,15]、2項前瞻性研究[9,14]比較了兩種術式的術中出血量。Trottman等[9]的研究結果顯示，兩組患者術中出血量差異無統計學意義；而王海明等[14]的研究發現，RAMPS組術中出血量顯著多于對照組。Meta分析結果顯示，兩種術式的術中出血量差異無統計學意義(WMD=-41.47；95%CI:-170.21～87.28；Z=0.63；I2=98%，P=0.53)(圖2B)。由于不同研究間的異質性較大，遂將納入的5項回顧性研究進行亞組分析，并選擇固定效應模型，結果見圖2C，與對照組相比，RAMPS組具有更少的術中出血量，95%CI：-144.78～-99.94；I2=95%，P<0.001。同時敏感性分析表明，排除任何一項研究后，其結果并不隨之改變。

2.2.3 術后總并發癥發生率 5項回顧性研究[7-8,10-11,13]、1項前瞻性研究[9]比較了兩組術后總并發癥發生率。Trottman等[9]的研究與Meta分析結果均顯示，兩組術后總并發癥發生率差異無統計學意義，即RAMPS并未增加術后總并發癥發生率，95%CI：0.66～1.62，I2=0，P=0.89(圖2D)。

表1 納入文獻基本特征

納入研究發表時間國家分組(n)RAMPSSRPS研究類型隨訪時間(月)RAMPSSRPSNOS評分(n/8)Latorre等[6]2013年意大利812回顧性研究NA7/8Lee等[7]2014年韓國1278回顧性研究36.58/8Park等[8]2014年韓國3854回顧性研究18.215.78/8Trottman等[9]2014年美國620前瞻性研究NA7/8Abe等[10]2016年日本5340回顧性研究20.528.68/8Kim等[11]2016年韓國2617回顧性研究32(8-97)8/8徐世波等[12]2016年中國2020回顧性研究18(15-24)8/8徐冬等[13]2016年中國2178回顧性研究18(5-37)8/8王海明等[14]2018年中國3030前瞻性研究15～208/8Huo等[15]2019年中國1116回顧性研究32～448/8

NA：缺失(not available)。NOS評分總分≥6考慮為高質量研究，總分<6分考慮為低質量研究。

2.2.4 術后胰瘺發生率 8項回顧性研究[6-8,10-13,15]、1項前瞻性研究[9]比較了兩組術后胰瘺發生率。Trottman等[9]的前瞻性研究與Meta分析結果均顯示，兩組術后胰瘺發生率差異無統計學意義，即RAMPS并未增加術后胰瘺發生率，95%CI：0.64～1.73，I2=12%，P=0.83(圖2E)。

2.2.5 術后住院時間 5項回顧性研究[7,10-12,15]、1項前瞻性研究[9]比較了兩組術后住院時間。Trottman等[9]的研究與Meta分析結果均顯示，兩組術后住院時間差異無統計學意義，即RAMPS并未延長術后住院時間，95%CI：-5.20～2.76，I2=88%，P=0.55(圖2F)。

2.3 有效性評價

2.3.1 R0切除率 8項回顧性研究[6-8,10-13,15]、1項前瞻性研究[14]比較了兩種術式的R0切除率。王海明等[14]報道的前瞻性研究與Meta分析結果均顯示，RAMPS能顯著提高胰體尾癌的R0切除率，95%CI：1.67～4.82，I2=0，P<0.001(圖3A)。

2.3.2 淋巴結清掃數量 7項回顧性研究[6-8,10-12,15]、2項前瞻性研究[9,14]比較了兩組淋巴結清掃數量。2項前瞻性研究與Meta分析結果均顯示，RAMPS顯著提高淋巴結清掃數量，95%CI：2.85～6.08，I2=51%，P<0.001(圖3B)。

2.3.3 術后復發轉移率 6項回顧性研究[7-8,10-11,13,15]、1項前瞻性研究[14]比較了兩組術后胰腺癌復發轉移率。王海明等[14]報道的前瞻性研究中，盡管RAMPS術后患者復發轉移率(33.3%)低于對照組(56.7%)，但差異無統計學意義。Meta分析結果顯示，與對照組相比，RAMPS能顯著降低胰體尾癌患者術后復發轉移率，95%CI：0.37～0.84，I2=0，P=0.005(圖3C)。

表2 納入研究手術評價指標

納入研究組別手術時間(min)住院時間(d)術中出血(mL)術后胰瘺[n(%)]并發癥發生率[n(%)]Latorre等RAMPS31512.13421(12.5)NASRPS2659.93693(17.6)NALee等RAMPS324.3±154.212.3±6.8445.8±346.12(16.6)3(25)SRPS270.1±140.422.4±21.6669.5±776.118(23.08)29(37.2)Park等RAMPS210(125-480)11.5(7-32)325(50-3400)1(2.6)7(18.4)SRPS185(80-390)10.7(6-42)400(50-3300)6(11.1)12(22.2)Trottman等RAMPS300.00±86.957.67±3.08500.00±260.7703(50)SRPS295.26±83.826.85±1.39581.25±559.1930(30)12(60)Abe等RAMPS267.3±11.526.7±25.5485.4±63.3 6(11.3)19(35.8)SRPS339.4±13.235.7±19.6682.3±72.8 6(15.0)14(35.0)Kim等RAMPS277.8±55.66.4±4.3300.0±220.04(13.3)14(46.7)SRPS253.3±41.08.2±3.3260.0±180.02(10.5)8(42.1)徐世波等RAMPS191.0±65.315.6±8.2164.0±78.13(15)NASRPS181.0±54.214.3±7.8153.0±68.12(10)NA徐冬等RAMPS235(180-278)15(13-23)400(350-650)13(61.9)16(76.19)SRPS180(130-210)12(10-16)225(200-400)36(46.2)48(61.54)王海明等RAMPS237.6±41.8NA369.8±38.6NANASRPS184.6±33.7NA279.0±41.6NANAHuo等RAMPS171.4±17.0422.73±2.36 354.5±124.6 6(54.5)NASRPS197.2±19.917.31±2.83 368.8±58.07 3(18.8)NA

續表2

納入研究組別R0切除率[n(%)]淋巴結清掃(n)復發率[n(%)]生存時間(月)OS 95% CIDFS 95% CILatorre等RAMPS7(87.5)20.7±8.9NANA1.26(0.45-3.57)1.32(0.45-3.92)SRPS15(88.2)16.2±4.2NANALee等RAMPS12(100)10.5±7.15(41.7)NA0.74(0.2-2.74)NASRPS67(85.9)13.8±11.158(74.4)NAPark等RAMPS34(89.4)14(5-52)25(65.7)NA0.54(0.31-0.93)NASRPS46(85.1)9(1-36)35(64.8)NA Trottman等RAMPSNA11.17±5.91NANANANASRPSNA4.25±5.42NANAAbe等RAMPS48(90.5)28.4±11.632(60.4)471.04(0.54-1.98)1.06(0.66-1.69)SRPS27(67.5)20.7±10.130(75.0)34Kim等RAMPS22(84.6)21.5±8.38(30.8)27.5±14.90.75(0.28-2.05)0.53(0.12-2.30)SRPS11(64.7)13.7±7.48(47.1)26.0±29.2徐世波等RAMPS18(90)14.8±5.1NANA0.6(0.14-2.63)NASRPS12(60)10.6±7.3NANA徐冬等RAMPS19(90.48)NA6(33.3)19NANASRPS71(91.03)NA31(45.6)14王海明等RAMPS27(90.0)14.2±3.710(33.3)20.2(18.7-21.7)0.47(0.22-1.02)NASRPS20(66.7)10.5±3.617(56.7)17.5(15.3-19.7) Huo等RAMPS10(90.9)7.55±0.915(45.5)NA0.85(0.35-2.09)1.11(0.33-3.79)SRPS13(81.3)0.81±0.738(50)NA

2.3.4 OS 7項回顧性研究[6-8,10-12,15]、1項前瞻性研究[14]比較了兩組術后OS。王海明等[14]的研究與Meta分析結果均顯示，RAMPS能顯著提高胰體尾癌患者的OS，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，I2=0，P=0.02(圖3D)。

2.3.5 DFS 4項回顧性研究[6,10,11,15]比較了RAMPS與SRPS組術后DFS。Meta分析結果顯示，兩組術后DFS差異無統計學意義，即RAMPS組未顯著提高胰體尾癌患者術后DFS，HR=1.04，95%CI：0.70～1.54，I2=0，P=0.84(圖3E)。

3 討 論

根治性手術切除是胰體尾癌唯一的治愈手段，然而，由于胰腺位于腹膜后，背側缺乏膜性結構保護，腫瘤易于向后浸潤超出胰腺范圍，因此傳統沿胰腺包膜進行解剖的SRPS往往難以保證腫瘤周圍切緣陰性，可能是胰體尾癌R0切除率低、預后差的重要原因。2003年Strasberg等首先報道了RAMPS，根據手術切除層面分為：(1)前RAMPS，切除平面位于左腎筋膜后方、左側腺上腺前方，適于腫瘤未侵犯胰腺后包膜的患者；(2)后RAMPS，切除平面位于左腎筋膜后方、左腎上腺后方，適于腫瘤侵犯胰腺后包膜的患者[3]。理論上，RAMPS不但利于提高R0切除率，還有助于進行更大范圍的淋巴結清掃，從而有望為患者帶來生存獲益，從而成為胰體尾癌的標準治療術式[16]。然而，擴大手術范圍亦可能帶來手術時間長、出血多、術后并發癥發生率高等不利影響。另一方面，RAMPS的切除范圍超出了胰腺組織的解剖學包膜層面，屬擴大根治術范疇，既往對于胰頭癌擴大根治術的臨床研究結果多認為擴大手術無益于改善胰腺癌患者的預后[17]。因此，有必要對RAMPS治療胰體尾癌的安全性、有效性進行系統評價，以充分論證其合理性。目前文獻報道的結論多存在矛盾[15,18]。

圖2A 兩種術式手術時間的分析 圖2B 兩種術式術中出血量(全部研究)的分析

圖2C 兩種術式術中出血量(回顧性研究亞組分析))的分析 圖2D 兩種術式術后總并發癥發生率的分析

圖2E 兩種術式術后胰瘺發生率的分析 圖2F 兩種術式術后住院時間的分析

圖3C 兩種術式復發轉移率的分析 圖3D 兩種術式OS的分析

圖3E 兩種術式無病生存期的分析

本研究中納入了迄今為止以中、英文發表的10項臨床研究，總計601例胰體尾癌患者，包括229例RAMPS、372例SRPS，是迄今為止數據最完整、納入病例數最多的Meta研究。針對全部合格數據的Meta分析結果顯示，RAMPS治療胰體尾癌安全、可行，不增加手術時間、術中出血量，術后總并發癥發生率、胰瘺發生率、住院時間與SRPS組相比差異無統計學意義；腫瘤學方面，RAMPS組R0切除率顯著提高，淋巴結清掃更為徹底，為胰腺癌患者帶來更低的術后復發轉移率，顯著延長患者OS。然而，本Meta分析結果顯示，RAMPS并未提高胰體尾癌患者術后DFS，這與此前Huo等[15]報道的Meta分析結果一致。

RAMPS由于擴大了切除及淋巴清掃范圍，因此可能增加手術時間與術中出血量。2018年王海明等[14]報道的前瞻性隨機對照研究結果證實了這一觀點。然而另一項前瞻性非隨機對照研究則認為，RAMPS并不增加手術時間與術中出血量[9]。而Abe等[10]、Huo等[15]的回顧性研究認為，RAMPS組手術時間顯著縮短；同時在Abe等[10]的研究及我們對5項回顧性研究[7,10-12,15]的亞組分析(圖2C)中發現，RAMPS與更少的術中出血量相關。由于上述研究均為同一手術團隊在相同時間施行的手術，可以排除術者經驗造成的影響，表明RAMPS本身具有合理性。由于RAMPS常規先行離斷胰腺頸部，采用從右到左的順序進行順行解剖，早期主動控制脾臟、腎臟及腎上腺的重要血管，有助于減少術中出血、縮短手術時間。在術后并發癥(包括胰瘺)方面，目前研究結果一致證實，RAMPS并未增加術后總并發癥與胰瘺發生率，因此不延長術后住院時間。

作為擴大根治術式，RAMPS在胰腺斷端切緣、腫瘤背側切緣兩個維度上均優于傳統SRPS，不僅有助于提高胰體尾癌的R0切除率，同時增加了淋巴結清掃數量，這是目前公認的觀點，也在本Meta分析中得到了驗證。然而，擴大手術能否為胰體尾癌患者帶來生存獲益，目前仍無定論。從控制腫瘤復發的角度看，合理的擴大手術會降低腫瘤的局部復發率，本研究結果與Huo等[15]的Meta分析均證實RAMPS能顯著降低胰體尾癌患者術后復發轉移率；表明這一術式具有腫瘤學的合理性。然而，評價腫瘤治療效果最重要的指標仍為DFS與OS。2017年Cao等[17]發表的Meta分析結果顯示，RAMPS并未提高胰體尾癌患者術后OS與DFS。而最近Huo等[15]報道的Meta分析及本研究結果均提示，RAMPS能顯著提高胰體尾癌患者的OS，但DFS并未得到改善。理論上，一種有效的根治性手術方式，在提高R0切除率、降低腫瘤局部復發率的前提下，應該能改善DFS。造成目前這種結果的原因可能與樣本量不足有關，也可能與目前研究中多將術后局部復發與遠處轉移合并統計有關[8,10-11,13-15]，盡管RAMPS術后患者的局部復發率下降使得總體“復發轉移率”顯著下降，但胰腺癌的生物學行為決定仍有較多患者發生遠處轉移，而轉移出現的時間并不會由于腫瘤局部根治性提高而改變，因此總體而言，DFS并無顯著改善。相較DFS，OS更多與腫瘤特性、綜合治療手段及效果、腫瘤復發轉移部位、腫瘤負荷等有關，局部復發率高時，患者在手術區域出現復發病灶后，仍會很快出現全身轉移，相較局部未復發僅有遠處轉移的患者，后者對系統治療的有效性可能高于前者，因此兩組患者OS存在差異。目前的臨床研究中，僅Lee等[7]報道的研究中將局部復發率、遠處轉移率分別計算，傾向評分匹配研究結果顯示，RAMPS可顯著降低胰腺癌手術后局部復發率，但兩組遠處轉移率差異無統計學意義，初步證實了上述假設。未來臨床研究中應重視對腫瘤局部復發率的比較研究，以明確手術根治效果的提高。

本研究存在以下局限性：(1)納入的文獻多為回顧性研究[6-8,10-13,15]，前瞻性隨機對照研究僅1篇[14]，另一篇為前瞻性非隨機對照研究[9]；(2)不同研究中，各組患者術后安全性、有效性指標在評價方法上存在差異，導致不同研究間存在異質性；(3)部分文獻中生存分析結果并未直接計算HR值，研究中我們從生存曲線中抽提數據來估計HR值、95%CI，可能與原始數據存在一定偏差。在解釋本Meta分析結果時，需要綜合考慮這些局限性。

總之，本Meta分析結果顯示，RAMPS具有較好的安全性與可行性，并未增加手術風險。對于胰體尾癌的根治效果而言，RAMPS能提高腫瘤根治程度并降低術后復發轉移率，最終提高OS。未來需要設計高質量的臨床研究明確RAMPS對局部復發率的影響及對DFS的改善作用。