肺部結節的診療新進展

李小雪， 蒲紅， 尹芳艷， 黃冠

近幾十年來，隨著各項檢查技術的更新和發展，尤其是低劑量螺旋計算機斷層掃描(low- dose computed tomography，LDCT)技術在肺部體檢篩查中的運用，使得更多的肺部小結節被發現，在經過外科手術切除的結節中， 良性結節占30%左右，這意味著如何準確鑒定結節性質，以達到早期治療以及避免對良性結節的過度處理已成為臨床醫生所共同面臨的巨大挑戰[1]，而為肺結節患者量身制定相應的治療措施在很大程度上也將會影響患者的遠期預后及生活質量。

肺結節概述

肺結節(pulmonary nodule，PN)是指肺組織內直徑≤3 cm、形態規則或不規則形的病灶[2]， 可單發或多發，邊界清晰或不清晰，影像學上依據病灶密度特征將肺結節分為以下三型： 磨玻璃結節(ground grass nodule，GGN)、部分實性結節(part-solid nodule，PSN)、實性結節(solid nodule,SN)。其中，以PSN的惡性程度最高，其次分別為GGN和SN[2]。

肺結節的良惡性診斷

1.影像學方法

CT:美國國家肺癌篩查試驗指出在高危人群中，LDCT較X胸片可降低20%的肺癌死亡率[3]，這是目前唯一證明LDCT篩查有效的隨機對照試驗。目前，LDCT在肺部結節的體檢篩查中應用最為廣泛，通過觀察結節的大小、密度以及是否具有分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象可對其性質作出初步判斷。對于初診難以判定性質的結節，可選擇定期低劑量 CT復查隨訪，研究表明，對于常規 CT形態學和功能學檢查無法判定性質的肺結節，相比單純測量結節的直徑改變，利用三維成像中的體積倍增時間來定量評估其生長速率，可有效提高早期肺癌的診斷符合率[4]。此外有最新研究顯示，LDCT聯合血清腫瘤標志物用于肺癌篩查可能會降低假陽性率[5]；另有中國肺癌低劑量螺旋CT篩查最新指南提出將篩查陽性結節最小直徑設定為5 mm，可使結節檢出的假陽性率降低20%，而未來基于更多危險因素的肺癌風險預測模型可進一步提高篩查效果[6]。孫凱等[7]提出能譜CT可利用組織不同化學成分能譜吸收曲線具有差異性的特點，以達到量化分析物質成分的目的，因此對肺部結節的診斷及鑒別具有一定的臨床應用價值；另有研究表明能譜CT對直徑大于2 cm的非小細胞肺癌的病理分型亦具有重要參考意義[8]。

MRI：近年來，3.0T磁共振的應用對肺結節良惡性的鑒別發揮著重要作用，潘江峰等[9]研究發現3.0T磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及其表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值對孤立性肺結節的定性診斷具有較高價值，其中惡性結節的ADC值顯著低于良性結節。MRI動態增強聯合DWI、CT動態增強聯合MR快速反轉恢復-平面回波成像(short time inversion recovery-echo planar imaging，STIR-EPI)對肺結節的定性診斷亦有一定優勢[10-11]。近年來，MRI許多新序列得到了開發和應用，這為肺結節的診斷帶來了新的思路。其中，磁共振擴散峰度成像(dffiusion kurtosis imaging，DKI)能定量評估由于組織成分差異所導致的非高斯擴散特征，因而能準確顯示組織微觀結構環境的復雜性。相關研究表明惡性結節的平均峰度(mean kurtosis，MK)值較良性結節明顯升高，說明DKI或許能更準確地評估肺部腫瘤[12]。此外，肺結節體素內不相干運動擴散成像(introvoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)也是MRI用于肺部研究的熱點之一。有報道指出惡性結節D(真實擴散系數)值低于良性結節，f(灌注分數)值高于良性結節，兩者皆表現出較高的診斷效能，從而可較好地鑒別肺結節良惡性[13]。

PET/CT： 利用腫瘤組織高代謝的特點，通過注射顯像劑(18F-FDG)進行全身或局部代謝顯像，組織最終顯像特征與其最大標準攝取值(maximum standardised uptake value，SUVmax)相關，當結節 SUVmax<2.5時多可排除惡性可能， 反之，當結節 SUVmax≥2.5時則需考慮惡性可能。此外， PET/CT對直徑小于1.0 cm的結節缺乏準確的判斷能力[14]， 這可能與其腫瘤過小、血供不足、攝取 FDG不明顯有關。PET/CT也存在易出現假陽性的不足，劉瑛等[15]認為炎性結節及肉芽腫結節在18F-FDG PET-CT上多呈輕度或明顯攝取FDG增高，兩者需與肺癌相鑒別；而錯構瘤、炎性假瘤等良性結節多無攝取或輕度攝取FDG，可與肺癌相鑒別。

SPECT/ CT：目前，99mTC-甲氧異丁基異腈親腫瘤顯像(99mTC-methoxy isobutylisonitrile injection，MIBI-SPECT)在肺結節的性質判定中取得了不錯的研究成果。李瑩等[16]研究表明MSCT結合99mTC-MIBI-SPECT顯像能較好地診斷孤立性肺結節病變，相比單一使用某一種掃描方法，可明顯提高孤立性肺結節的檢出率，具有可靠的臨床應用價值。

2.活檢

經皮肺穿刺活檢： 朱海濤[17]在CT引導下對23例肺內小結節進行穿刺活檢，結果顯示穿刺時間明顯縮短，平均時間為27 min，活檢成功率達95.65%；但經皮肺穿刺活檢亦存在并發出血、氣胸等并發癥的不足。

支氣管鏡肺活檢：對于位置鄰近支氣管的肺部結節可采取支氣管鏡活檢，超聲支氣管鏡可提高肺結節的穿刺成功率，減少穿刺并發癥，其中磁導航超聲支氣管鏡的診斷靈敏度可達72.04%[18]。

胸腔鏡輔助下病變切除活檢：當肺部結節位置較深且定位存在困難時，可選擇胸腔鏡對結節進行切除活檢。

體液活檢： 部分早期肺腺癌在未出現明顯病灶時血液中便已存在腫瘤細胞及相關腫瘤標志物，這時進行體液活檢可獲得可靠的腫瘤信息[19]。王一北等[20]回顧性分析研究表明血清 CEA(癌胚抗原)、 NSE(神經特異性烯醇)和CYFRA21-1(角蛋白19片段)對于肺部惡性結節的診斷均具有重要價值。

3.影像組學

2012年，荷蘭學者Lambin初次提出影像組學(Radiomics)的概念，其主要思想與腫瘤異質性相關[20]。隨后，Gillies等[21]進一步提出影像組學是從醫學影像圖像中提取并分析大量具有高通量的定量圖像特征，在此基礎上建立描述和預測腫瘤臨床表型的模型，構建各項定量圖像特征和臨床表型或基因分子標志之間的聯系，從而對腫瘤進行診斷和臨床表型預測。楊春然等[22]通過對604例肺結節患者的CT圖像進行分析，根據肺部結節診斷相關標準，共提取了紋理、灰度和形態等96個高通量特征，并將其一一輸入基于隨機森林的多類分類器進行惡性程度預測。最終結果發現對于每例病患肺結節惡性程度的預測準確率達75.16%。對于孤立肺結節，5類惡性程度的平均預測準確率達77.85%。對于每一類預測的曲線下面積(area under curve，AUC)均在0.94以上。由此可見，影像組學作為一種新興研究方法，可為肺結節的臨床診斷提供可靠依據。但由于影像組學是一類基于影像大數據的分析診斷方法，其對數據的標準化、算法的可重復性和可靠性提出了嚴格要求， 因此其研究結果往往需要進行多中心驗證[23]。近年來，醫學影像圖像與人類腫瘤基因組特性的聯系，即影像基因組學(Radiogenomics)亦為腫瘤的非侵入性診斷和預后判斷提供了新思路， Gevaert等[24]對186例非小細胞肺癌進行了術前薄層CT掃描，結果發現肺氣腫、氣道異常與EGFR野生型相關，而病灶內存在磨玻璃成分也提示EGFR突變。

4.人工智能

相關學者利用卷積神經網絡進行肺結節的自動檢測和分割，發現自動化結節檢測有很好的結節反饋與記憶學習能力，同時保持較低的假陽性率。相關學者使用基于深度學習的卷積神經網絡自動檢測胸片中的惡性肺結節，檢測其效能并與放射專家對比，發現這種方法在檢測惡性肺結節方面表現出更高的效能，并在聯合使用深度學習的自動檢測算法(deep learning automatic detection，DLAD)時提高了專家的效率[25]。劉凱等[26]亦提出深度學習人工智能模型能有效檢出肺部的亞實性結節，從而輔助影像科醫生的診斷工作，但對于假陽性結節需要進一步優化。

治療

1.隨訪

目前國內外關于肺結節隨訪原則的指南層出不窮，但由于我國肺癌發病的危險因素更為復雜，使得我國人群的肺癌特征具有差異性，因此國外各大指南對于我國肺結節患者并不一定適用。周清華等[2]結合國內外肺結節處理指南，并參照我國人群低劑量螺旋CT肺癌篩查特征，首次制訂了針對我國肺部結節的處理指南。該指南指出高危實性結節(直徑≥15 mm或直徑介于8～15 mm且合并惡性征象者)建議多學科會診，對于惡性程度可疑性較高且有外科手術適應癥者，首選手術治療；惡性程度可能性較小者可先用適量抗生素行診斷性治療1周左右，1個月后復查胸部CT，結節體積無變化或有所增大，可考慮手術切除，若體積縮小則隨訪2年。中危實性結節(直徑介于5～15 mm且無明顯惡性征象者)，3個月后復查，結節體積增大則按高危結節處置，若未見變化則繼續隨訪2年。低危實性結節(直徑<5 mm者)，一年后復查胸部CT，結節有增長則按高危情況處理，若結節未見增長則行年度隨訪。高危部分實性結節(直徑>8 mm)，進一步明確診斷后給予外科手術切除或3個月后復查，體積恒定或增大者選擇外科手術治療，體積縮小者應分別于半年、1年、2年后復查，體積無變化者仍需長期隨訪，總周期不低于3年。中危部分實性結節(直徑≤8 mm)，分別于3個月 、半年 、1年 、2年后隨訪；若結節生長應采取手術切除，若無變化或縮小則選擇長期隨訪，總周期不低于3年。磨玻璃結節直徑>5 mm，分別于3個月、半年、1年、2年后復查，體積有所增長者建議外科手術治療，體積無變化或縮小者可長期隨訪，總周期不低于3年。磨玻璃結節直徑<5 mm，每年隨訪一次，體積增大者推薦外科手術治療，體積不變或縮小則長期隨訪，總周期不低于3年。而對于肺部多發性結節，處理原則以危險度最高的結節為準則，并且推薦采取多學科會診的方式以制定處理策略。

2.電視輔助胸腔鏡

相關研究表明電視輔助胸腔鏡(TV-assisted thoracoscopic，VATS)較傳統開胸手術創傷小，出血少，術后并發癥的發生率顯著降低[27]。目前，VATS常用術式主要包括肺葉切除、肺段切除及肺楔形切除。Tsutani等[28]對239例以GGO成分為主的IA期肺腺癌患者行手術切除治療，其中93例患者采取肺楔形切除，56例患者采取肺段切除，90例患者采取肺葉切除，結果顯示3組患者術后3年無復發生存率分別為98.7%、96.1%和96.4%，差異無統計學意義。因此對于以GGO成分為主的肺結節，考慮行肺段或肺楔形切除可獲得與肺葉切除相似的治療效果。對于體積較小、位置較深的肺結節，可術前定位后再行 VATS病灶切除，已有臨床研究表明術前CT引導下Hookwire定位聯合VATS切除術是一種安全有效的診斷及治療孤立性肺結節的方法[29]。

3.立體定向放療

部分合并嚴重心肺疾病不宜手術治療或對手術恐懼、排斥而不愿接受手術治療的肺結節患者，可采取單次或多次少量給予靶區高劑量照射的治療方式，由于立體定向放療可能導致放射性肺炎、呼吸衰竭等并發癥，因此在進行治療前應該對患者進行嚴格篩選，在放療過程中也必須嚴密監控不良反應的發生，并作好相應的處理準備[19]。

4.化療

對于早期肺癌患者，Ⅰa期患者術后化療并不能改善其總生存率，而合并高危因素的Ⅰb期患者給予輔助化療后可明顯提高其總生存率[30]，因此，推薦Ⅰa期患者不給予化療，主張Ⅰb期術后高危患者行輔助化療以改善預后，延長患者總生存期。

5.分子靶向治療

通過對肺癌患者進行基因檢測，根據獲得的基因突變結果采取靶向藥物治療也是當下肺癌治療的有效措施之一。目前，繼第一代、第二代靶向藥物之后，針對EGFR基因敏感突變及T790m耐藥突變非小細胞肺癌的不可逆性EGFR-TKIs第三代靶向藥物AZD9291、CO1686、HM61713已進入臨床研究并取得了一定成果[31]。盡管如此，第三代靶向藥物也會不可避免地出現耐藥情況，出現耐藥后則需要更為準確的血液、組織學檢測，尋找可能的耐藥機制，為臨床下一步治療提供線索[32]。

6.免疫治療

隨著肺癌免疫治療方法的不斷發展，免疫治療已成為繼手術、放療、化療和分子靶向治療之后的又一重要治療手段。免疫治療主要包括經典免疫治療(主動、被動免疫)及免疫靶向治療兩大類，后者在肺癌結節的治療中發揮著更為重要的作用，包括免疫檢查點抑制劑(CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑)、免疫檢查點抑制劑聯合治療以及其他單克隆抗體治療[33]。然而，免疫治療也存在一定的局限性。王麗萍[34]的研究表明采取免疫療法與現有或新的治療模式結合的治療方案將是今后肺癌治療的方向。

7.消融治療

消融治療是近年來肺癌非手術治療方式的又一大補充。目前，國內外常用的消融治療手段包括激光消融、冷凍消融、微波消融及射頻消融[35]。其中射頻消融，尤其是CT引導下射頻消融在臨床上應用更為廣泛，其治療原理是在CT引導穿刺下利用低于30mHz的交變高頻電流使腫瘤細胞凝固壞死，從而達到治療腫瘤的目的。需要特別注意的是，在消融術后需立即行胸部CT掃描以評估消融效果，同時還應注意防治相關嚴重并發癥并作好定期隨訪[36]。

8.兒童肺結節的治療

兒童肺結節在臨床上相對罕見，可能會出現診斷和治療上的困境。McDaniel等[37]發現電視輔助胸腔鏡手術( VATS)切除病灶時，較小的胸膜下結節可能無法顯現，而術前定位有利于獲得充分的病理標本，他們指出CT引導使用亞甲藍染色和鉤線的組合技術進行肺結節定位在兒童中是安全的，技術上是可行和成功的，是目前三級兒科醫院的首選技術。

展望

隨著臨床各項檢查技術的不斷應用和發展，肺部結節的臨床檢出率顯著提高，其良惡性的評估方式也層出不窮。目前，穿刺活檢術仍然是術前鑒別其良惡性的金標準，但其亦存在出現嚴重并發癥及假陰性結果等不足，而影像組學、人工智能等方法以無創、安全、有效的評估模式為肺結節的性質鑒定提供了可靠的數據信息，這將是今后肺結節研究的熱點和新方向。對于肺部結節的處理和治療原則，各大指南尚未能達成共識，這意味著我國需進一步開展更多的前瞻性臨床研究，以制定更完善且適合我國人群的肺結節處理原則。