基于冠狀動脈CTA的血流儲備分數對冠心病心肌缺血診斷價值的Meta分析

詹友軍，彭俊紅，胡浩，周利華

冠心病(coronary artery disease，CAD)在心血管疾病死亡率中位居首位，已位居我國居民死亡率的第2位，準確評價CAD患者心肌血流灌注動力學改變對患者治療方案的選擇及改善預后均具有重要意義[1]。有創性冠狀動脈造影(invasive coronary arteriongraphy，ICA)檢查中經壓力導管所測得的血流儲備分數(fraction flow reserve，FFR)是目前評價冠狀動脈血流動力學功能的金標準[2]，但因其有創性臨床應用受限，基于冠狀動脈CT 血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)數據應用高級流體力學分析軟件獲得基于冠狀動脈CTA的血流儲備分數(FFRCT)值的無創方法成為近年來研究的熱點，國外已有相關研究證實FFRCT對于CAD 患者心肌缺血具有良好的診斷價值，國內研究目前報道尚少。筆者通過Meta分析的方法系統性評價目前國內外關于FFRCT對冠心病心肌缺血的診斷研究結果，從而對該方法的診斷效能做出綜合、客觀、準確的評價。

材料與方法

1.資料來源

檢索的數據庫包括Pubmed、Medline、Embase、中國知網、萬方、維普數據庫。英文檢索詞為(“computed tomography ”or“CT”)and(“ fractional flow reserve”or “FFR” )；中文檢索詞為“CT”和“血流儲備” 或 “FFR”、“FFRCT”。檢索時間均從建庫截止至2018 年7月。為盡量查全文獻，采用網上檢索與手動檢索相結合的方式，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。

2.納入與排除標準

納入標準：①研究類型。公開發表的FFRCT評價冠心病心肌缺血的應用價值的文獻，限中英文。②研究對象。接受冠狀動脈CTA和ICA檢查及FFR測量的擬診或確診冠心病患者，樣本病例數≥ 30例，病變血管≥30支。③金標準。 經ICA檢測的FFR, FFR和FFRCT診斷心肌缺血的閾值為0.8。④可以直接或間接提取四格表數據包括真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，FP)、假陰性值(false negative，FN) 、真陰性值(true negative，TN)等指標。

排除標準:①重復發表的文獻(保留數據最全最新的文獻)；②綜述、評述、病例報告及文摘類研究；③無法獲取全文或數據不全；④動物實驗。

3.文獻資料提取和質量評價

由兩位主治及以上職稱的醫師獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協商達成一致性意見。提取的資料特征主要包括第一作者、發表時間、國籍、研究類型、設備類型、樣本量等，提取的四格表數據信息包括TP、FP、FN、TN或敏感度(sensitivity，Se)、特異度(specificity，Sp)等指標。

按照Cochrane 協作網推薦的診斷準確性研究質量評價(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Study，QUADAS)[3]工具由3位評價員獨立評價納入文獻的質量。對14個評價條目做出“是”(低度偏倚或適用性好) 、“否”(高度偏倚或適用性差) 或“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷，滿足“是”的條目≥10條的納入文獻視為質量較高的文獻。

4.統計學分析

采用Meta-Disc1.4軟件進行統計學分析。采用Cochran-Q檢驗及I2值檢驗異質性大小，若I2<50%可認為研究結果間有較低異質性，若I2≥50% 則存在高度異質性。以診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)為效應量，當I2≥50%時采用隨機效應模型合并效應量，反之采用固定效應模型。采用Spearman相關分析檢驗有無閾值效應引起的異質性，若Spearman相關系數呈高度正相關且P值<0.05，提示存在閾值效應，反之則提示不存在由閾值效應引起的異質性。如存在閾值效應，擬合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線為數據合并的最佳方式。若無閾值效應，則計算合并敏感度(Se)、特異度(Sp)、陽性似然比(positive likelihood ratio，LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、診斷比值比(DOR)、匯總ROC(SROC)曲線下面積(area under curve，AUC)并繪制森林圖。采用Stata12.0軟件以DOR為效應量，應用Deek's漏斗圖對稱性檢驗檢測發表偏倚，若漏斗圖不對稱(斜率系數的P值<0.05)，則提示存在發表偏倚。

表1 納入研究的10篇文獻的基本研究特征及診斷參數

表2 診斷性試驗質量評價標準QUADAS工具評價匯總 (篇)

結 果

1.文獻檢索結果

通過初步檢索獲得可能相關的文獻336篇,經過閱讀標題、摘要及全文逐層嚴格篩選排除，最終納入10篇文獻[4-13]，其中英文7篇，中文3篇；前瞻性研究7篇，回顧性研究3篇。10篇文獻共納入研究的患者830例，病變血管1793支。10篇文獻均進行了血管水平研究，其中6篇同時進行了患者水平研究。納入研究的10篇文獻的基本特征見表1。

2.納入文獻的質量評價

按照診斷試驗的設計特征，主要評價標準共計14項，評價結果見表2。納入研究的10篇文獻中7篇滿足14條評價標準，1篇滿足13條標準，2篇滿足12條標準，提示納入的10篇文獻均具有較高質量。

3.統計分析結果

發表偏倚分析:按血管水平和患者水平分別對納入的研究繪制Deek's漏斗圖(圖1、2)，結果顯示P值分別為0.15和0.20(均>0.05)，提示本研究納入的文獻無明顯的發表偏倚。

閾值效應分析：Spearman相關檢驗結果顯示血管水平Spearman相關系數為-0.10，P=0.78，患者水平Spearman相關系數為0.31，P=0.54，表明在血管水平和患者水平均不存在閾值效應。

異質性分析：以DOR為效應量，異質性檢驗結果顯示血管水平I2值為74.1%(P<0.01)，存在明顯異質性，患者水平I2值為24.3%(P>0.05)，存在較低的異質性，故采用隨機效應模式合并血管水平效應量，采用固定效應模式合并患者水平效應量。

Meta分析結果：根據異質性大小采用相應效應模式合并匯總各效應量，以血管為分析單位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分別為0.84(95%CI：0.81～0.87)、0.76(95%CI： 0.74～0.79)、3.76(95%CI：2.69～5.26)、0.22(95%CI：0.17～0.29)、19.03(95%CI：10.48～34.54)，Se、Sp森林圖見圖3、4。以

患者為分析單位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分別為0.89(95%CI：0.85～0.92)、0.72(95%CI：0.67～0.76)、3.00(95%CI：2.60～ 3.47)、0.16(95%CI：0.12～0.22)、19.69 (95%CI：13.40～28.93，表3)，Se、Sp森林圖見圖5、6。在血管水平和患者水平匯總SROC曲線下面積(AUC)分別為0.89和0.91(圖7、8)。

圖1 血管水平Deeks＇漏斗圖(P=0.15)。 圖2 患者水平Deeks＇漏斗圖(P=0.20)。 圖3 血管水平合并后的敏感度森林圖。 圖4 血管水平合并后的特異度森林圖。

表3 FFRCT在血管水平和患者水平各效應量合并匯總

討 論

隨著近年來CT設備和技術的不斷更新，CCTA檢查憑借良好的診斷敏感度和陰性預測值已成為CAD無創性篩查的首選方法，通常認為冠脈狹窄≥50%為冠狀動脈血流梗阻性病變的診斷標準，相關研究表明冠脈中重度狹窄(狹窄≥50%)患者中近一半不引起心肌缺血，常致患者行不必要的ICA檢查[14-15]。FFR是指冠狀動脈存在狹窄病變時，該血管所獲得的血流量與無狹窄時所獲得的最大血流量之比。有研究表明當冠狀動脈狹窄處FFR值>0.8時，該處心肌血流灌注無明顯動力學改變，可不必進行臨床干預[2]。

近年來，國外有研究表明以CCTA數據為基礎的FFRCT不僅能有效診斷冠脈血管狹窄程度，還能檢測病變處FFR值以提示局部心肌缺血情況，目前國內外關于FFRCT診斷準確性方面的研究報道尚不足，且大部分研究的樣本量較小，診斷結果存在一定程度的差異性。筆者通過Meta分析有效擴大樣本含量，減少隨機誤差，并且通過對有同類研究目的的多個獨立研究結果進行系統性分析，更科學、客觀地評價以FFR≤0.8為閾值時FFRCT對冠心病心肌缺血的診斷價值。

1.Meta分析結果

本研究結果顯示，以血管病變和患者為分析單位時，合并后的Se較高，分別為0.84和0.89，表明FFRCT能很好地篩查出心肌缺血的患者和血管；合并后的Sp分別為0.76和0.72，提示FFRCT在判斷有無心肌缺血上有重要價值。陽性似然比表明診斷試驗出現真陽性結果是假陽性的倍數，值越大，表明診斷價值越高；陰性似然比表明診斷試驗出現假陰性結果是真陰性的倍數，值越小，表明診斷價值越高，本研究合并后的LR+、LR-分別為3.76、0.22和3.00、0.16，均提示FFRCT對心肌缺血的診斷價值較高。診斷比值比表示檢測患者出現心肌缺血陽性結果與陰性結果的比值，合并后的DOR值分別為19.03和19.69，證實了FFRCT擁有較高的病變檢出率。SROC曲線下面積是綜合評價診斷試驗診斷準確性的最佳指標，通常AUC值在0.5以下、0.5～0.7、0.7～0.9及0.9以上分別表明無診斷價值、較低診斷價值、較高診斷價值及極高診斷價值，本研究合并后的AUC為0.89和0.91,進一步表明FFRCT在冠心病心肌缺血上有較高的診斷價值，值得在臨床上推廣應用。

2.納入文獻的質量和異質性、發表偏倚分析

本研究共納入文獻10篇，質量評價結果顯示7篇滿足全部標準，余3篇均滿足最少12條以上評價標準，表明納入該研究的文獻質量較高，提示研究結果的可靠度高。異質性分析結果顯示患者水平I2值為24.3%，提示無明顯異質性，血管水平I2值為74.1%，異質性較大，而Spearman相關檢驗結果顯示患者水平和血管水平均不存在閾值效應造成的異質性，說明異質性主要來源于血管水平間，筆者考慮可能原因為各研究納入患者血管病變程度的差異及每例患者冠脈病變血管CTA顯示支數的差異，有待進一步研究證實。通過繪制Deeks＇漏斗圖檢驗結果顯示在血管水平和患者水平均不存在明顯發表偏倚，表明納入的10篇文獻共16項研究結果的可信度較高。

圖5 患者水平合并后的敏感度森林圖。 圖6 患者水平合并后的特異度森林圖。 圖7 血管水平的SROC曲線圖。 圖8 患者水平的SROC曲線圖。

3. FFRCT對冠心病心肌缺血診斷的臨床意義

FFRCT通過單次CCTA檢查數據可一站式評估冠狀動脈疾病的形態解剖和FFR功能信息，而無需額外采集影像和使用負荷藥物。多項研究表明，FFRCT在診斷心肌缺血的準確性上明顯高于CCTA形態學診斷[4,6-8,10,12]，FFR與造影對比指導的冠狀動脈介入治療研究結果也表明約1/3狹窄程度為50%～70%的病灶其FFR≤0.80，約1/5狹窄程度為71%～90%的病灶其FFR>0.80[15]，提示冠狀動脈管腔狹窄與心肌缺血之間存在復雜關系，FFRCT主要目標是篩查出存在血流灌注異常的血管狹窄性病變，可明顯提高CCTA診斷心肌缺血的特異性，減少不必要的介入治療，更精準地指導臨床醫生選擇適當的治療方案。目前以FFR≤0.80為心肌缺血的閾值已被廣泛接受并指導臨床決策，以FFR為指導的有效臨床干預可以明顯改善患者遠期臨床預后，降低不良事件的發生率及支架使用數量[2,14]。本研究結果表明FFRCT對CAD心肌缺血有較高的診斷效能，劉春雨等[13]研究表明冠脈鈣化斑塊不影響FFRCT的診斷效能，提示FFRCT具有良好的臨床應用前景。

4．本研究的局限性

納入的10篇文獻中7篇為前瞻性研究，3篇為回顧性研究，存在一定的病例選擇偏倚；在血管水平上各研究結果間存在異質性，未進一步分析異質性來源。另外本研究在不同CT設備及分析軟件、冠脈狹窄程度及CCTA檢查與ICA檢查間隔時間不同等方面未做進一步的亞組分析，有待進一步研究。

綜上所述，以FFR≤0.8為閾值，在血管水平和患者水平上FFRCT診斷冠心病心肌缺血均有良好的敏感度和特異度，診斷結果有較高的準確度，值得臨床推廣應用。FFRCT在準確評估冠脈形態學狹窄程度的同時還能夠篩查出因血管狹窄造成的心肌缺血，具有良好的應用前景，可以作為一種無創性篩查CAD患者心肌缺血的有效手段。