高場強MR診斷乳腺癌的技術應用進展

劉超， 魯際

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，尤其在老年人群中更為高發，早期、準確的診斷對于乳腺癌患者至關重要[1]。2013年，美國放射學學會(American College of Radiology,ACR) 在全球范圍推出了最新的乳房成像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)來規范乳腺MRI報告的描述術語及影像評估診斷分類。MRI是乳腺影像學的重要成像工具，具有多種臨床適應證，包括術前分期、新輔助化療監測、瘢痕與復發的鑒別、乳房假體植入的評估、不明原發癌(cancer of unknown primary，CUP)患者的評估及高危患者的篩查等[2]。當乳腺X線攝影和超聲檢查發現可疑病灶時，MRI可提供進一步的無創分析，避免不必要的活檢；當乳腺癌被確診時，MRI還可提供疾病的分期及治療計劃。

高場強MR動態對比增強成像

乳腺癌通常會產生大量異常的血管來支持其對氧氣和營養的高代謝需求。目前，MR動態對比增強成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)被公認為是乳腺良惡性病變無創鑒別中最敏感的成像方式和輔助手段。Pinker等[3]研究發現在使用高分辨率DCE-MRI時，對病變診斷的特異度達90%，準確率達96.6%，敏感度高達100%。隨著3.0T和7.0T高分辨率DCE-MRI的應用，研究人員常采用藥代動力學模型對病灶進行半定量曲線分析，從而捕獲腫瘤毛細血管的通透性。Tofts二室模型是最常用的模型，并從后處理的DCE-MRI中提供了容量轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)和血管外細胞外間隙容積分數(Ve)的MRI藥代動力學參數[4]。Braman等[5]研究發現,Ktrans>0.25/min和Kep>1/min與腫瘤的惡性程度顯著相關，被認為是輔助鑒別乳腺良惡性腫瘤的重要參數。此外，研究人員還研究了不同乳腺癌亞型的藥代動力學MRI參數。Yim等[6]發現Ve值在腫瘤間質比例高的腫瘤中顯著降低,Kep值在以膠原為主的腫瘤中顯著降低，而在核級別較高的腫瘤中顯著升高。這些研究提示將來可以利用高場強MRI藥代動力學參數對乳腺腫瘤進行定性、定量分析，進而為乳腺癌患者的診斷和治療提供有價值的信息。盡管DCE-MRI很大程度上改善了乳腺癌患者的治療前評估，但它是否能提高患者的整體生存率仍存在較大的爭議[7]。

高場強MR擴散加權成像

惡性腫瘤由于細胞密度增高而導致細胞外間隙壓縮和微結構改變,在擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)中可以通過計算表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值來量化水分子擴散受限的程度。隨著MRI技術的快速發展，如平行成像、梯度系統和多通道線圈的應用克服了運動偽影的局限性，DWI現已成為腫瘤成像的重要組成部分；但是最佳b值的選擇仍存在爭議，Dorrius等[8]研究發現b值的選擇對乳腺病變的ADC值有顯著影響，但b值的選擇不影響其診斷敏感性和特異性，建議選擇0和1000 s/mm2作為鑒別良惡性病變的最佳b值。而Bogner等[9]認為當b值為50和850 s/mm2時，在3.0T MRI上可獲得最佳質量的DWI圖像和ADC值，鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤的準確性最高。因此，最佳b值的選擇還需更多的研究去進一步證實。此外，DWI被認為是一種潛在的有價值的非侵入性生物標記物，用于評估腫瘤亞型、受體狀態、腫瘤分級和復發評分。劉鴻利等[10]研究發現ADC參數與乳腺癌預后因素明顯相關，HER2過度表達型ADC值較高，而Ki-67高表達者ADC值較低。劉洋等[11]研究發現，乳腺癌患者化療前ADC值對Luminal A和Luminal B不同分子亞型乳腺癌新輔助化療的療效具有一定的預測價值。因此，DWI還能夠預測新輔助化療的療效并有助于患者的個體化治療。

高場強MR氫質子波譜成像

MR氫質子波譜成像(1H-magnetic resonance spectroscopy imaging,1H-MRSI)是一種無創評價生物生化組織特性的技術，它通過反映細胞代謝物的信號光譜來提供組織化學組成的信息。在乳腺MRI中，1H-MRSI用于檢測含膽堿(choline,Cho)的化合物(如游離Cho、膽堿磷酸和甘油磷酰膽堿)引起的Cho峰信號升高。相關研究認為，總Cho峰是由于乳腺癌細胞內膽堿磷酸水平和細胞密度的增加而引起的[12]。Gruber等[13]根據Cho信號信噪比(signal noise ratio,SNR)的閾值，發現3D MRSI在合理的測量時間內對乳腺良惡性病變的鑒別診斷具有較高的敏感性和特異性，可用于研究乳腺異質性和多中心性腫瘤。Baltzer等[14]在一項Meta分析中發現，1H-MRSI的診斷敏感度為73%，異質性為42%～100%，特異度為88%。由于Cho水平的改變發生在腫瘤大小變化之前，因此，升高的Cho信號可以更早地預示病灶的惡性轉化，1H-MRSI可作為評估治療反應的早期生物標志物。然而，由于尚存在技術挑戰和耗時等不足，1H-MRSI仍未在臨床上廣泛應用。

多參數高場強MRI

為了克服評估更多功能數據的局限性，研究人員將額外的MRI功能參數與DCE-MRI結合起來，該方法被定義為多參數高場強MRI(multiparametric MRI，MP MRI)。DWI和1H-MRSI都不是獨立的參數，但它們可以與DCE-MRI相結合，以提高其特異性，并提供更多關于腫瘤特征的信息。Thakur等[15]研究發現，在DCE-MRI中加入DWI會提供額外的功能信息，并且特異度高達75%～84%，而DCE-MRI單獨診斷的特異度僅為67%～72%。Pinker等[16]采用BI-RADS適應的ADC閾值，發現乳腺多參數(包括DCE-MRI和DWI)3.0T MRI提供了良好的圖像質量，并且顯著提高了乳腺MRI的診斷準確度和特異度。對于具有3個參數的MP MRI(DCE-MRI、DWI和1H-MRSI)，目前存在較多的爭議，Aribal等[17]認為這種方法不能提高乳腺MRI的診斷準確度，甚至可能降低乳腺MRI的診斷準確度。然而，Pinker等[18]的一項研究中具有3個參數MP MRI產生的曲線下面積(area under curve,AUC)值明顯高于單純DCE-MRI和具有2個參數的MP MRI，并且具有3個參數的MP MRI顯著降低了病灶檢測的假陽性率。因此，3個參數的MP MRI在診斷乳腺癌上是否具有價值還需更多的研究進行驗證。

高場強MRI新興技術

目前，較新的分子成像技術包括鈉成像(sodium imaging,23Na-MRI)、磷譜(phosphorus spectroscopy,31P-MRSI)、1H-脂質MRSI(1H-lipid MRSI)、化學交換飽和度轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)、血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)和超極化MRI (hyperpolarised MRI,HP MRI) 等得到了廣泛研究。

1.23Na-MRI

23Na-MRI是一種獨特的無創成像技術，可提供組織生理生化狀態的相關信息，鈉濃度是反映細胞代謝完整性和離子轉運的指標。細胞膜的破裂和Na+/K+ATP酶泵的失效都可以導致鈉水平的升高，因此，鈉濃度是一種敏感的惡性腫瘤標志物。相關研究表明[19]，23Na-MRI的優勢主要在于超高場強輔助鑒別良、惡性乳腺腫瘤，補充有關病理生理變化的信息，具有與DWI相似的診斷準確性。目前此項技術在乳腺上的應用研究較少且不是十分成熟，仍處于摸索階段。

2.31P-MRSI

31P-MRSI可以測定細胞膜磷脂代謝，作為腫瘤進展和治療反應的生物標志物。31P-MRSI 用于檢測人體細胞能量代謝的優勢在于31P在活體生物組織細胞中的含量很高(DNA、磷脂、ATP 等)。乳腺癌與正常乳腺組織相比通常表現出較高水平的膽堿磷酸和磷乙醇胺;其次乳腺位于體表，離表面線圈距離近，數據的采集會更加可靠。因此，這種方法在較高的場強中應用價值較高，并有望成為乳腺癌診斷、分期和治療反應的有力工具[20]。由于31P-MRSI必須要特殊的線圈和超高磁場的掃描儀，所以目前在臨床還沒有廣泛應用。

3.1H-脂質MRSI

1H-脂質MRSI主要測定細胞脂代謝，它可作為乳腺癌診斷和治療反應的生物標志物。隨著MR掃描儀使用場強的不斷提高，SNR也不斷提高，研究人員預計將有更廣泛的脂類代謝物用于乳腺癌的診斷和分子分型。Thakur等[21]研究發現，水脂比(water-to-fat,W/F)是一種鑒別乳腺惡性腫瘤較好的生物標志物，乳腺惡性、良性與正常纖維組織中的脂肪含量存在差異，結合Cho濃度和W/F可進一步提高乳腺癌的診斷準確率。Freed等[22]采用光譜法測定乳腺脂肪組織中單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MUFA)、多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)和飽和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)的含量，發現絕經后婦女浸潤性導管癌患者的MUFA值和SFA值均高于良性患者。因此，脂肪酸增高與乳腺癌的風險增加具有一定的關聯。1H-脂質MRSI在乳腺癌中的臨床應用越來越受到人們的重視，隨著多通道相控陣線圈和高場強磁體的開發，在整個乳房空間上采集脂譜的方法正在得到發展，有可能進一步為腫瘤生物學提供有價值的信息。

4.CEST

CEST可通過酰胺質子轉移效應(amide proton transfer，APT)將腫瘤組織與正常組織區分開來，提供有關質子與移動蛋白之間的關聯信息。Schmitt等[23]利用內源性分子和DCE-MRI產生的對比物進行APT CEST成像,發現它們可以檢測和鑒別相似的病變。Nasrallah等[24]研究發現，CEST信號可反映葡萄糖的吸收速率，該方法為MRI在體內對葡萄糖的攝取和代謝進行成像提供了一種新的方法，而不需要對這些分子進行同位素標記。Desmond等[25]研究發現，CEST參數在描述腫瘤進展、鑒別腫瘤、肌肉和壞死方面具有一定的價值。但是，該技術的實現條件一般需要較高的場強(高于3.0T)，因而在一定程度上限制了其應用，且由于這一技術所呈現的圖像空間分辨率較低，因而距成為臨床常規診斷序列還有一段距離。

5.BOLD-MRI

BOLD-MRI是一種功能性磁共振成像技術，它利用脫氧血紅蛋白的順磁特性來無創評價活體組織的氧合狀態。BOLD-MRI可以評估病灶內部的氧合作用及新生血管成熟度,以監測腫瘤微環境內的乏氧程度,進而制定具有針對性的個體化治療方案。腫瘤組織內缺氧通常與腫瘤的進展、復發、治療耐藥性和轉移有關。王欣等[26]研究發現，BOLD-MRI可監測組織氧合狀態和血管功能，為乳腺疾病的診療提供一定參考。Wang等[27]的研究中98例乳腺浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者術前均行3.0T乳房BOLD-MRI檢查,發現BOLD-MRI可有效評價乳腺IDC患者病灶內的缺氧和血管生成情況。因此，BOLD-MRI可能成為未來乳腺癌診斷和治療反應的一種有價值的影像學生物標志物。

6.HP MRI

HP MRI是分子成像的最新技術之一，它利用“超極化”的對比劑對代謝途徑進行無創性研究。常規MRI核子自旋是按百萬分之幾的幾個部分來極化的，而在HP MRI中，核子自旋達到了統一的極化，從而導致信號強度的增強。大多數腫瘤細胞主要通過乳酸發酵產生能量，因此表現出較高的糖酵解率，當HP探針被注入到生物體內，它們的新陳代謝可以通過化學位移成像實時顯示出來。Albers等[28]研究發現，通過實時測量13C丙酮酸轉化為乳酸和丙氨酸，HP MRI能夠更好地了解腫瘤的代謝和進展，對良惡性腫瘤進行有效鑒別。Durst等[29]提出了一種利用超極化生物標記直接測量體內細胞膜轉運的方法，他們發現在乳腺癌大鼠體內，乳酸的衰減率顯著增高，表明它能快速地從細胞內轉運出去。因此，這一技術可以更好地幫助我們理解腫瘤的代謝途徑。這些基礎研究表明HP MRI可能對乳腺癌的檢測有一定價值。

超高場強MRI

最近，7.0T的超高場強MRI已經面世，并且進一步提高了圖像SNR，從而可以轉化為更高的空間和時間分辨率，獲得高質量、高度均一性的圖像，進而有助于改善乳腺微細結構的顯示。Pinker等[30]研究發現雙側乳腺在行7.0T MRI時具有較高的圖像質量，且診斷準確率高達96.6%。Bogner等[31]研究發現，在行7.0T MRI時一次DWI檢查時間不到4 min，并且可獲得高質量的ADC圖和高空間分辨率的T2WI圖像，僅通過ADC值就能很好地鑒別乳腺良惡性病變。不過，超高場強下的MRI也有局限性，如T1弛豫時間更長，T2衰減時間縮短，特定吸收率(specific absorption rate,SAR)增大，透射效應不均勻性增加，這些都會導致圖像質量下降，所以研究人員還需要努力去克服這些問題。在使用7.0T MRI時，一個需要考慮的問題是超強磁場對人體是否有害，目前美國食品藥品監督管理局(FDA)的安全指南指出8.0T以下的磁場對人體沒有長期的損害，部分受檢者會有暫時的頭暈、嘔吐感覺。

總之，高場強MRI已成為乳腺成像領域的一種強大成像技術，可提供極好的形態學和功能學信息，具有多種臨床適應證。相信隨著MR硬件設備的不斷升級和成像技術、圖像分析技術的發展，有望進一步改善乳腺癌的診斷、預測和預后，最終實現精準診療的目標。