胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級的影像學(xué)研究進(jìn)展

王成 綜述 王中秋 審校

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胰腺少見腫瘤，約占胰腺腫瘤的1%～2%[1]。隨著近年來影像學(xué)檢查技術(shù)及診斷水平的提高，PNET的檢出率有所上升[2]。2010年WHO根據(jù)細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67的陽性指數(shù)，將PNET分為三級：G1級，Ki-67陽性指數(shù)≤2%；G2級，Ki-67陽性指數(shù)3%～20%；G3級，Ki-67陽性指數(shù)>20%[3,4]。

不同分級的PNET的治療方式不盡相同。G2-3級腫瘤有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，通常需要擴(kuò)大切除范圍；G3級需同時輔助全身化療[5,6]。腫瘤的最終病理結(jié)果只有通過病變切除或穿刺活檢得到，且細(xì)針穿刺獲得的病理組織含量較小，可能產(chǎn)生假陰性或活檢與切除標(biāo)本分級不同的現(xiàn)象[7]，故影像學(xué)對于PNET的診斷以及分級至關(guān)重要[8]。目前用于評價PNET分級的影像征象主要包括腫瘤大小、形態(tài)、邊界、密度(CT值)、MRI信號、DWI信號、ADC值、強(qiáng)化方式以及PET/CT的各項(xiàng)指標(biāo)等。

腫瘤大小及邊界

1.腫瘤大小

相關(guān)文獻(xiàn)[9-14]報道腫瘤的大小與分級存在密切的聯(lián)系，腫瘤的大小隨著Ki-67指數(shù)的增加而增大[7，12，15]，其差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。乏血供的PNET一般大于富血供PNET，而乏血供的PNET多為G3級[17]。G1級腫瘤的最大徑明顯小于G2-3級[18]。當(dāng)腫瘤最大徑>1.75cm時診斷為G2-3級的敏感度為91.7%[19]，而以腫瘤最大徑2.6cm為閾值鑒別G1級與G2-3級的敏感度、特異度分別為78.5%、87.5%[20]。Guo等[9]的研究表明腫瘤最大徑<2cm時，鑒別G1-2級與G3級腫瘤的特異度為100%，而其他文獻(xiàn)結(jié)果[21,22]顯示，當(dāng)腫瘤最大徑>2cm時，鑒別G1級與G2-3級腫瘤時具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[15]在比較不同級別腫瘤大小時發(fā)現(xiàn)，將最大徑為3cm作為診斷閾值時，鑒別G3級與G1-2級腫瘤的敏感性及特異性最高。在b值為1000s/mm2的DWI圖像上測量不同級別腫瘤的體積時，G3級腫瘤的體積也明顯大于G1、G2級[23]。

2.腫瘤邊界、形態(tài)

Hyodo等[17]研究表明腫瘤邊界對于腫瘤級別的鑒別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大多數(shù)G2-3級PNET邊界不清[15,19,24,25]。有文獻(xiàn)[24,26]表明相對于G1級PNET，G2級腫瘤在靜脈期和延遲期更常表現(xiàn)為邊界不清，且診斷為G2-3級的特異度為90.3%[19]。部分學(xué)者[9,15]研究發(fā)現(xiàn)，與G1-2級相比，G3級腫瘤邊界不清更常見；G1級腫瘤多為圓形或橢圓形，而G2-3級多為分葉狀或不規(guī)則形態(tài)[10]。

CT平掃密度及MR信號

1.CT平掃密度

根據(jù)病灶內(nèi)囊性與實(shí)性的比例不同，PNET可表現(xiàn)為實(shí)性、囊實(shí)性及純囊性，以實(shí)性多見[22]。平掃時腫瘤的平均密度存在差異，但這種差異對于PNET分級無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.MRI信號

目前用于評價PNET分級的MRI參數(shù)包括T1WI、T2WI，DWI、ADC等。不同級別PNET的T1WI、T2WI信號存在差異，高級別腫瘤在門脈期及延遲期圖像上多呈低信號[24]。Canellas等[21]認(rèn)為腫瘤在T2WI上表現(xiàn)為高信號對于G1-2級與G3級腫瘤的鑒別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Lotfalizadeh等[7]的研究顯示，腫瘤上下游正常胰腺組織在T1WI上呈高信號對于PNET分級具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相對于高級別PNET，低級別PNET上下游正常胰腺組織的T1WI信號較高。Toshima等[18]對比G1級和G2級PNET的T2信號發(fā)現(xiàn)，G2級PNET出現(xiàn)囊變的概率高于G1級，而Guo等[9]發(fā)現(xiàn)G3級腫瘤出現(xiàn)囊變的概率高于G1-2級，且兩者間具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DWI是一種檢測生物組織內(nèi)水分子隨機(jī)擴(kuò)散的功能成像模式，腫瘤細(xì)胞的增加可導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限[27]，目前DWI多用于腫瘤分期、分級和預(yù)后分析。不同級別PNET的腫瘤細(xì)胞組成不同，腫瘤在DWI圖像上擴(kuò)散受限程度與PNET分級存在顯著相關(guān)性，因此，DWI也可用來評估PNET分級[12,21,25,26]。

Wang等[27]的研究顯示ADC值與Ki-67值存在明顯相關(guān)，故可用ADC值來評估PNET的分級。Jang等[10]采用DWI評估不同級別PNET的ADC值發(fā)現(xiàn)，ADC比(腫瘤的ADC值/周圍正常胰腺ADC值)可用來評估PNET分級，G1級PNET的ADC比明顯高于G2-3級[10,18]。ADC值的大小與腫瘤的級別呈負(fù)相關(guān)，腫瘤級別越高，ADC值越小[7,9,12]；G1級腫瘤的ADC值明顯高于G2-3級[10,19,21,24]，使用ADC值鑒別G1、G2級腫瘤的敏感度、特異度分別為82.4%和79.5%[26]。Pereira等[23]的研究表明，G1級腫瘤的平均ADC值、ADC值的第75百分位數(shù)、第90百分位數(shù)、第95百分位數(shù)均高于G2、G3級，但上述數(shù)值在G2與G3級腫瘤之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不同閾值評估PNET分級的敏感性和特異性不同。有關(guān)文獻(xiàn)報道[7,9]，當(dāng)ADC閾值為(0.95～1.19)×10-3mm2/s時，鑒別G3級與G1-2級腫瘤的敏感度和特異度范圍分別為(72.3%～100%)和(91.6%～92%)，且閾值為1.19×10-3mm2/s時，敏感性和特異性均最高；當(dāng)ADC閾值為(1.09～1.28)×10-3mm2/s時，鑒別G1級與G2-3級腫瘤的敏感度和特異度范圍分別為(70.8%～92.9%)和(64%～84.6%)[10,19]；當(dāng)ADC閾值為1.22×10-3mm2/s時，鑒別G1和G2級腫瘤的敏感度和特異度分別為70%和86%[24]。

Lotfalizadeh等[7]表明真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient，D)值與平均ADC值之間存在顯著正相關(guān)，與腫瘤的大小、Ki-67指數(shù)等呈顯著負(fù)相關(guān)(相關(guān)指數(shù)分別為-0.23、-0.41)；隨著PNET的Ki-67指數(shù)的增加，D值明顯減小；當(dāng)D值取1.04×10-3mm2/s作為最佳閾值時，診斷G3級PNET的敏感度和特異度分別為82%和92%。

強(qiáng)化方式

不同級別PNET的強(qiáng)化方式不同[15,28]，因此腫瘤的強(qiáng)化方式可用來鑒別腫瘤分級[7,29-31]。

1.CT強(qiáng)化方式

在CT增強(qiáng)圖像上，G1級腫瘤的強(qiáng)化方式與G2-3級存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著腫瘤級別的提升，腫瘤明顯強(qiáng)化的可能性越小[32]。G2-3級腫瘤在動脈期及門脈期上呈等-低密度，而G1級腫瘤強(qiáng)化明顯，呈高密度[25]。Belousova等[14]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)動脈期腫瘤小于2cm，且動脈期強(qiáng)化率(腫瘤強(qiáng)化值/正常胰腺強(qiáng)化值)>1.1時，多為G1級腫瘤；該研究同時將腫瘤的強(qiáng)化方式分為A、B兩種類型，A型為動脈早期明顯強(qiáng)化，B型為延遲強(qiáng)化；當(dāng)強(qiáng)化率<1.1，且強(qiáng)化方式為A型時，同樣多為G1級腫瘤。另一項(xiàng)研究[15]表明，動脈期增強(qiáng)比、門脈期增強(qiáng)比在G3級與G1-2級腫瘤間均具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；當(dāng)門脈期增強(qiáng)比<1.1時，鑒別G3級與G1-2級腫瘤的敏感度和特異度分別為92.3%和80.5%；當(dāng)動脈期增強(qiáng)比<1.1時，敏感度和特異度分別為76.9%和79.2%。

2.MRI強(qiáng)化方式

Lotfalizadeh等[7]研究顯示，相對于G2-3級腫瘤，G1級腫瘤在MRI增強(qiáng)掃描動脈期及門脈期呈高信號更為普遍；而G3級腫瘤在門脈期及延遲期多呈低或等信號。G2-3級腫瘤多呈不均質(zhì)強(qiáng)化[19]。動脈期呈等-低信號的PNET多為高級別腫瘤。G1級腫瘤動脈期強(qiáng)化程度明顯高于其他級腫瘤[18]。在MRI圖像上，G2-3級腫瘤門脈期及延遲期信號呈低信號，而G1級多為高信號[24]。趙娓娓等[33]基于DCE-MRI圖像測定各灌注參數(shù)發(fā)現(xiàn)，Ktrans、Kep值的大小與腫瘤級別呈正相關(guān)。

PET/CT

PET/CT廣泛應(yīng)用于PNET分級。Cingarlini等[34]使用18F-FDG及68Ga-DOTATOC PFT/CT進(jìn)行PNET分級時發(fā)現(xiàn)，18F-FDG陽性率在G2級PNET中高于G1級，且兩者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；68Ga-DOTATOC PET/CT 的SUVmax值隨著腫瘤級別的升高而增大。Tomimaru等[35]研究發(fā)現(xiàn)2-18F-Fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT的SUVmax值在鑒別G3級PNET與G1-2級時同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Satoh等[36]報道腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)和病灶總糖酵解值(total lesion glycolysis，TLG)在G1級與G2級PNET間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

胰管擴(kuò)張及轉(zhuǎn)移

1.胰管擴(kuò)張

胰管擴(kuò)張程度與腫瘤分級密切相關(guān)[7,12,19,21,37]，胰管擴(kuò)張多出現(xiàn)在高級別級PNET內(nèi)。Belousova等[14]認(rèn)為胰管擴(kuò)張對于G1級與G2級PNET的鑒別無明顯作用，但胰管擴(kuò)張常用于G1-2級與G3級腫瘤的鑒別。Jang等[10]研究發(fā)現(xiàn)主胰管擴(kuò)張?jiān)贕3級PNET中更普遍；其他文獻(xiàn)亦認(rèn)為胰管擴(kuò)張(主胰管管徑超過4mm)在G1-2級與G3級PNET間具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9,21,22]。

2.臨近結(jié)構(gòu)的侵犯及轉(zhuǎn)移

De等[19]認(rèn)為在眾多PNET定性特征中，出現(xiàn)血管侵犯或肝轉(zhuǎn)移時，診斷為G2-3級PNET的特異度為96.7%。Kim等[15]研究表明，G3級PNET出現(xiàn)血管侵犯的可能性明顯大于G1-2級，鑒別診斷特異度為94.8%。Guo等[9]對比G1-2級與G3級PNET發(fā)現(xiàn)，G3級腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率高于G1-2級；他在研究G1級與G2級腫瘤特征時發(fā)現(xiàn)，G2級腫瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但G1級未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象[26]。Canellas等[21,22]研究發(fā)現(xiàn)，只有G2-3級PNET出現(xiàn)胰外擴(kuò)散、血管侵犯、肝轉(zhuǎn)移。

紋理分析

圖像紋理分析是對圖像像素灰度值的局部特征、像素灰度值變化規(guī)律及其分布模式進(jìn)行研究。紋理分析可定量分析圖像灰階分布特征、像素間關(guān)系和空間特征，提供大量肉眼無法識別的物體表面特征信息。因不同級別PNET的像素灰度、像素間關(guān)系等特征存在差異，目前已有使用紋理分析方法對PNET進(jìn)行分級的研究報道。李旭東等[38]研究發(fā)現(xiàn)，使用Fisher系數(shù)、分類錯誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)和互信3種方法聯(lián)合的MRI圖像紋理特征選擇技術(shù)結(jié)合非線性判別分析，可以用于PNET的術(shù)前分級，尤以ADC圖效果最佳。Choi等[25]基于CT圖像進(jìn)行紋理分析時發(fā)現(xiàn)，G2-3級PNET在動脈期二維和三維圖像上的空間灰度共生矩陣反差矩(gray-level co-occurrence matrices-inverse difference moment，GLCM-IDM)、偏態(tài)及表面積高于G1級腫瘤，但球形度和峰值低于G1級腫瘤。Canellas等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，具有不同空間尺度過濾器的熵是鑒別PNET的唯一參數(shù)，熵聯(lián)合多個CT征象(直徑>2cm、胰管擴(kuò)張、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯)鑒別PNET分級時準(zhǔn)確度最高。

其他

部分單個特征評估PNET分級時，敏感性及特異性不高，而聯(lián)合2個或2個以上特征鑒別不同級別PNET，其診斷的敏感性、特異性明顯提高。Guo等[9]對腫瘤的大小、ADC值及轉(zhuǎn)移等指標(biāo)進(jìn)行多因素分析時發(fā)現(xiàn)，ADC值及轉(zhuǎn)移對于評估G1-2級及G3級PNET具有潛在意義。有學(xué)者[19]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤邊界不清，同時出現(xiàn)周圍血管侵犯或(和)肝臟轉(zhuǎn)移時，診斷為G2-3級PNET的特異度為100%。Toshima等[18]比較各級PNET的影像學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤呈分葉狀、最大徑>25mm、且動脈早期無強(qiáng)化時，診斷為G2-3級PNET的特異度為87.5%；而當(dāng)腫瘤同時滿足動脈早期強(qiáng)化、ADC比(腫瘤的ADC值/周圍正常胰腺ADC值)<0.94、最大徑<25mm三個條件時，診斷為G1級PNET的特異度為100%。Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)邊界不清、最大徑>3cm、血管侵犯、膽總管擴(kuò)張以及診斷優(yōu)勢比>49.60時，鑒別G1-2級與G3級腫瘤具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且在滿足5個征象中2個以上時，鑒別診斷的敏感度及特異度分別為92.3%和87.7%。

小結(jié)

PNET的分級與部分影像學(xué)征象存在密切聯(lián)系。隨著腫瘤級別的增高，腫瘤的大小隨之增大，當(dāng)腫瘤最大徑>2cm時，多為G2-3級腫瘤；腫瘤邊界不清、胰管擴(kuò)張、血管侵犯以及轉(zhuǎn)移發(fā)生于高級別PNET；高級別PNET多表現(xiàn)為乏血供病變，且在DWI圖像上呈高信號。隨著腫瘤級別的增高，腫瘤的ADC值反而下降，當(dāng)閾值為1.19×10-3mm2/s時，鑒別G3級與G1-2級腫瘤的敏感度和特異度最高，分別為100%和92%。

聯(lián)合多個有價值的影像學(xué)特征鑒別PNET腫瘤級別的敏感性及特異性明顯高于單個特征。當(dāng)腫瘤同時滿足動脈早期強(qiáng)化、ADC比<0.94、最大徑<25mm時，診斷為G1級PNET的特異度達(dá)100%；當(dāng)滿足邊界不清、最大徑>3cm、血管侵犯、膽總管擴(kuò)張以及診斷優(yōu)勢比>49.60中2個或2個以上時，鑒別G1-2與G3級腫瘤的敏感性及特異性最高。

隨著計(jì)算機(jī)紋理技術(shù)的迅猛發(fā)展，紋理分析技術(shù)在PNET分級中的應(yīng)用日益廣泛，其中具有不同空間尺度過濾器的熵在鑒別腫瘤分級時準(zhǔn)確性最高。