降鈣素原(PCT)在膿毒癥臨床診斷治療中作用的研究進展

() ()

(復旦大學附屬中山醫院急診科 上海 200032)

人類對抗病原體的入侵是通過免疫系統的免疫防御機制來完成。而炎癥反應是病原體入侵時的主要反應,其所導致的嚴重全身性疾病即為膿毒癥。發生膿毒癥時,病原微生物侵入血液,釋放各種毒性因子,并隨血液播散至全身。這些因子能刺激內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞等分泌內源性介質,進一步損害宿主的組織和器官[1]。全世界每年至少有1 800萬例膿毒癥,死亡率為30%～50%[2]。膿毒癥的臨床表現有心動過速、呼吸急促、發熱、白細胞升高等。嚴重膿毒癥常伴隨至少一個器官血流灌注不足或功能障礙。膿毒癥并發多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)或低血壓時稱為膿毒性休克,其更為兇險,可影響所有的器官。因此,早期診斷和及時有效的抗生素治療是存活的關鍵。白細胞數、C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)和IL-6是用于診斷膿毒癥的生物學指標。當發生膿毒癥時,其水平均升高。但它們的缺點是敏感度和特異性不足[3],難以作為診斷標志物。而血培養是診斷膿毒癥的金標準[4],它可分離、鑒定病原體,并測試抗菌藥物的敏感性,但血培養的缺點是周期長、時間延遲,不利于早期診斷和治療。而降鈣素原(procalcitonin,PCT)作為血清生物標志物,其在短時間內迅速上升。且當患者對治療反應效果好時,PCT比CRP更快地恢復到正常水平范圍[5],這使它更好地指導膿毒癥的臨床診斷。

PCT的起源和生物學特性PCT 是一種無激素活性的糖蛋白,由116個氨基酸組成。在健康個體中,PCT由甲狀腺的濾泡旁細胞(C細胞)以及肺和小腸的神經內分泌細胞分泌,它進一步被修飾為116個氨基酸的PCT。最終轉變有活性的降鈣素,并與機體的鈣、磷代謝平衡有關。正常情況下,PCT都轉化為降鈣素,因此健康受試者的PCT水平很低(0.05 ng/mL)。1993年,Assicot等[6]發現血清中PCT 含量與感染性疾病密切相關,并指出PCT 可作為人體細菌性感染的血清標志物。在炎癥過程中,PCT主要由兩個替代機制產生:脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或其他毒性代謝產物誘導的直接通路和各種炎癥介質如IL-6、TNF-α等誘導的間接通路。在全身炎癥反應,尤其是細菌感染導致的炎癥反應時,通過以上兩種替代途徑誘導,在甲狀腺外的器官和組織細胞中(如肝、肺、腎、脂肪以及肌肉等)產生大量PCT并抑制其分解為降鈣素,使得PCT釋放入血,血中PCT水平顯著增高。

PCT指導膿毒癥的臨床診斷在嚴重細菌感染或膿毒癥時,PCT比其他炎性因子出現得早,在2～6 h內顯著升高,在6～24 h達到峰值[7],半衰期25～30 h。也就是說,如果炎癥反應或感染控制,PCT濃度每天下降一半。且炎癥時PCT的升高不伴有降鈣素的升高以及血鈣濃度下降。PCT的以上特點使得其可作為早期快速識別膿毒癥的標志物。PCT升高程度取決于機體發生炎癥的范圍和嚴重程度,有利于指導臨床治療和監測抗生素治療效果。Muller等[8]對社區獲得性肺炎患者進行了研究,證明血清PCT濃度可以區分細菌或病毒性病原體。有研究也證實[9],當病毒感染機體時,即使是嚴重的全身性感染,PCT水平也在正常范圍內或僅有輕微增高,且它在某些自身免疫性疾病時無明顯升高,這點優于其他急性時相的炎癥標志物(如CRP、TNF、IL-1、IL-6等)。一項國外的對成人膿毒癥患者的Meta分析結果顯示,推薦在膿毒癥患者中動態監測PCT,且PCT濃度升高與膿毒癥患者的死亡率密切相關[10]。Muller等[11]對重癥患者進行了一項研究,比較血漿降鈣素前體、CRP、IL-6和乳酸的濃度對膿毒癥診斷的價值。在疾病不同階段(全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克時)分別采集血液樣本,結果血清PCT、CRP、IL-6和乳酸濃度隨病情加重而升高。其中,根據受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,認為PCT是診斷膿毒癥最可靠的指標,其靈敏度為89%,特異性為94%。Nargis等[12]比較PCT與傳統炎癥指標CRP的效用價值,他們在73位ICU患者上同時監測PCT和CRP,之后根據美國胸科醫師學院標準研究組制定的標準,75%例在臨床表現為SIRS,結果顯示PCT的診斷準確率為75%、特異性為72%、敏感性為76%,從而得出結論PCT在鑒別和評估膿毒癥嚴重程度方面優于CRP。以上多項研究均證明PCT作為一種生物標志物,在診斷膿毒癥和膿毒性休克中的臨床應用價值[13]。

此外,PCT還可作為抗菌藥物管理的有用工具,可以避免抗生素濫用,并對疑似膿毒癥患者進行目標導向治療。鑒于以上優點,2001年,PCT被列為膿毒癥診斷的指標之一。現在PCT作為一個可靠的炎癥指標已廣泛應用于臨床,在細菌性感染的早期診斷、膿毒癥、心力衰竭和肺部感染的鑒別診斷,判斷病情嚴重程度、預后、評價抗感染療效、指導抗菌藥物應用等方面均有較高的臨床價值。

PCT指導膿毒癥的抗生素治療抗生素的使用開始于20世紀中葉,隨后抗生素的濫用和過度使用引發了世界范圍內的災難,即抗生素耐藥。合理使用抗生素在臨床治療中非常重要。進行抗生素管理有利于控制不必要的處方,確保治療效率,并提高患者的用藥安全。而不當的使用藥物會導致患者抗生素耐藥性的發生發展[14]。因此,臨床治療應減少盲目用藥,避免繼發感染對抗生素的影響,從而阻止耐藥的發生。

對于膿毒癥的抗生素治療,2016年膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南[15](以下簡稱指南)推薦,在識別膿毒癥后1h內靜脈給予抗生素治療,并推薦使用經驗性廣譜治療(一種或更多),以期覆蓋所有可能的病原體。指南同時以低證據質量的弱推薦提出,建議檢測 PCT水平,有助于縮短膿毒癥患者抗生素使用療程。且對于初始懷疑膿毒癥,之后感染證據卻不足的患者,建議PCT水平可作為終止經驗性抗生素使用的證據。由此發現,PCT作為血清標志物,在指導膿毒癥的抗生素治療方面有著重要作用。指南[15]同時指出對于導致膿毒癥和膿毒癥休克的大多數嚴重感染,抗生素7～10天的療程是足夠的,而對于某些臨床改善緩慢、感染源難以控制、金黃色葡萄球菌相關菌血癥、某些真菌及病毒感染,以及中性粒細胞減少癥在內的免疫缺陷者,抗生素治療療程應延長。因此抗生素使用療程的具體標準尚不明確,需要動態監測血液情況指導臨床治療及評價預后。

根據指南推薦,并綜合分析所有炎癥反應的生物學標志物,PCT應該是最好的選擇。研究發現[16],當PCT下降高于80%～90%或PCT<0.25 ng/mL時,停止應用抗生素,可減少細菌耐藥性的發生,并且不延長住院時間、入院28天內死亡率等。故目前血清PCT<0.25 ng/mL時抗生素停用的參考指征。Stolz等[17]在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)加重期的患者中,評估與標準抗生素治療相比,PCT指導抗生素治療的安全性和療效。結果顯示,相比于標準治療,PCT指導治療可減少抗生素暴露(RR=0.56,95%CI:0.43～0.73,P<0.000 1),并且可在未來6個月內持續減少總的抗生素暴露(RR=0.76,95%CI:0.64～0.92,P=0.004)。一項對懷疑為早期膿毒癥新生兒多中心隨機對照實驗顯示,PCT指導抗生素治療可有效縮短療程,并優于傳統經驗治療[18]。一項對外科重癥監護室(intensive care unit,ICU)中嚴重膿毒癥患者進行的研究[19],將患者分為PCT指導治療組和對照組,先對所有患者進行病因治療,當感染癥狀改善,PCT水平下降到初始值35%時,在PCT指導治療組的患者中停止使用抗生素,對照組用經驗性治療。結果發現,PCT指導組患者減少了抗生素的應用和治療費用。Prkno等[20]綜合分析多項臨床試驗,并比較PCT指導抗生素治療與標準治療在院內死亡率、抗生素療程和入ICU時間等方面的差異。值得注意的是,PCT指導抗生素治療不能減少病死率,但對減少抗生素治療周期具有影響[21]。綜上所述,推薦動態監測血清PCT水平指導臨床抗生素治療。在同等其他治療基礎上,PCT指導治療可減少患者抗生素的暴露,減少細菌耐藥性發生,并縮短住院時間,從而進一步減輕患者醫療費用[22]。

目前,國際上已基本確立了PCT 指導抗生素治療的具體流程[23]:正常血清PCT≤0.05 ng/mL,當PCT為0.05～0.5 ng/mL,提示局部細菌感染,此階段可通過PCT水平指導治療。PCT<0.1 ng/mL,強烈建議停止抗生素治療;0.1 ng/mL 0.50 ng/mL,且PCT高于峰值水平,提示原方案無效或不明顯,需要更換抗生素種類或治療方案。當0.5ng/mL 10 ng/mL時,提示膿毒癥休克,常伴器官功能衰竭,有高度死亡風險。

動態監測PCT水平有助于判斷膿毒癥患者的預后。經過有效抗感染治療,膿毒癥患者24 h血中 PCT水平可降低50%。PCT降低程度與存活率升高成正相關,PCT水平持續增高或居高不下則提示預后不良。

PCT指導膿毒癥治療的局限性與前景PCT具有敏感度高、特異性好、操作簡單、結果準確快速等優點,許多研究也展示了PCT在醫學領域的廣泛應用。但在選擇PCT作為診斷標志物之前,我們必須了解它的局限性。

單純PCT升高不一定代表細菌感染。我們機體的固有免疫系統,通過免疫細胞表面的“模塊識別受體”(pattern recognition receptors,PRRs)去識別病原體攜帶的特定分子片段,即“病原相關分子模塊”(pathogens-associated molecular patterns,PAMPs),像鑰匙與鎖的配對,從而識別病原體。通過免疫細胞的信號傳導,釋放出促炎癥因子(TNF-a、IL-6、IL-8等),引起全身炎癥反應,導致PCT升高。因此細菌的PAMPs是炎癥啟動、PCT升高的關鍵。而線粒體是除細胞核外,唯一擁有DNA的細胞器,且與細菌的基因相似度很高。在細胞壞死后線粒體破裂,釋放出與PAMPs非常相似的物質,叫做“損傷相關分子模塊”(damage-associated molecular patterns,DAMPs),這些DAMPs也能夠被PRRs識別,引起類似的嚴重感染或膿毒癥的發生,也可導致PCT升高。因此,嚴重創傷、大手術、燒傷等非感染性炎癥反應,會導致機體釋放大量DAMPs,引起PCT升高[24]。 綜上,PAMPs (感染性因素)和DAMPs (非感染性創傷因素)都會引起全身炎癥反應(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和PCT的升高。對于休克,感染性休克(PAMPs因素)與非感染性休克(DAMPs因素)在PCT<36 ng/mL范圍內重疊,也就是說,在PCT低于36 ng/mL時,不能區分是否是感染導致的休克。PCT的“絕對數值”并不能直接診斷感染,但PCT的動態變化(升高)可更準確的反映感染的存在,因為創傷性因素是一次性的,在DAMPs不再增多的情況下,PCT的升高通常說明是PAMPs因素的變化。此外如前所述,PCT由甲狀腺的濾泡旁細胞(C細胞)以及肺和小腸的神經內分泌細胞分泌。因此,這些部位的神經內分泌腫瘤也會使PCT升高。以下為臨床常見的PCT升高的原因:(1)神經內分泌腫瘤(甲狀腺髓樣癌,小細胞肺癌,類癌綜合征);(2)非感染性全身炎癥(吸入性肺炎,胰腺炎,熱休克腸系膜血管栓塞);(3)嚴重感染(細菌性,全身病毒性,寄生蟲);(4)膿毒血癥(膿毒性休克);(5)創傷( 燒傷,機械性損傷,外科手術)。

PCT作為早期診斷膿毒癥的生物標志物,其不能直接識別致病菌,需進一步培養和革蘭染色確定細菌型。在治療方面,老年膿毒癥或膿毒性休克患者病情重、營養狀況差,對刺激的反應性降低,也可能導致其PCT水平不高反而降低。而患者基礎疾病狀態,如病毒感染、腫瘤、慢性炎癥、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、肝臟疾病等,都可能影響PCT的檢測結果。因此,單獨依靠PCT來指導膿毒癥抗生素治療仍有一定局限性。目前臨床上在診斷膿毒癥和鑒別細菌與非細菌感染等實際應用中,生物標志物組合可能更可靠[25]。未來通過聯合PCT與其他炎癥指標來早期診斷膿毒癥并指導其抗生素治療將會更權威。

結語PCT作為一種新的感染性炎癥指標已被廣泛應用于臨床,與其他傳統標志物相比,其有更廣泛的前景。PCT可作為膿毒癥或膿毒性休克早期診斷的血清標志物之一,并較傳統的血清標志物靈敏度高、特異性好。鑒于感染性因素和非感染性創傷因素都可能引起全身炎癥反應和PCT的升高。因此,動態監測血漿PCT濃度的變化,準確反映感染的存在,并對指導膿毒癥的抗生素治療有重要意義。動態監測PCT可使抗生素療程明顯縮短,有利于改善病情和預后,避免抗生素濫用,減少抗生素耐藥性及相關不良反應的發生。最后,通過動態監測PCT水平可評估病情,減少住院時間,降低醫療費用,減輕了患者的經濟負擔。