高脂血癥性急性胰腺炎(HLAP)的治療進展

馬江辰(綜述) 保志軍(審校)

(1復旦大學附屬華東醫院消化科 上海 200040; 2上海市老年醫學臨床重點實驗室 上海 200040)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是臨床常見的急腹癥之一,是指由多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎性反應為特征,伴或不伴局部或全身并發癥,大多起病急,病情進展快,重癥者病死率高。AP常見病因主要有膽道疾病、酗酒、高脂飲食等。近年來隨著生活水平提高以及飲食結構的變化,高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis,HLAP)的發病率日益上升。HLAP發病機制復雜,可能與游離脂肪酸的細胞毒作用、鈣超載與內質網應激、微循環障礙、氧化應激、炎癥介質-細胞因子損傷、細胞信號轉導通路、基因多態性有關,確切發病機制仍有待進一步研究[1]。

HLAP與其他病因所致的AP相比較,除了腹痛、惡心、嘔吐、發熱等AP共有的臨床表現外,還呈現出自身特點:(1)以中青年男性居多,常伴有酗酒、肥胖、糖尿病史,部分患者有高三酰甘油(hypertriglyceride,HTG)家族史;(2)三酰甘油(triglyceride,TG)較高時可引起乳糜微粒血癥綜合征,表現為四肢、軀干、臀部的發疹性黃瘤,視網膜脂血癥,掌紋黃瘤,肝脾腫大,神經精神癥狀[2-3];(3)并發癥多、預后差、易反復發作,降脂是其核心治療。Chaudhary等[4]研究顯示TG水平增加,AP的發病率隨之增加,故迅速的降低血清TG水平是治療HLAP的核心。毛恩強等[5]在AP的常規治療(禁食、胃腸減壓、糾正水電解質酸堿平衡紊亂、營養支持、抑酸抑酶、抗感染、解痙止痛等)的基礎上,提出加用“五聯療法”:(1)血液凈化,主要通過血脂吸附和血液濾過的方式進行凈化血液;(2)口服降血脂藥物,每晚1次服用氟伐他汀鈉40 mg;(3)低分子肝素,每天行1次皮下注射法安明5 000 IU,連續3天;(4)靜脈注射胰島素控制血糖在11.1 mmol/L以下;(5)全腹皮硝外敷。該法取得了較好的臨床效果,并得到相關研究證實[6]。HLAP相關研究雖引起了廣泛的重視,但因其自身特殊性,至今尚無統一治療方案,本文總結近年來HLAP治療的相關文獻,以期為HLAP臨床治療提供參考。

降脂藥物HLAP治療的核心是迅速降低血清TG。降脂藥物一般用于血脂輕中度升高且病情穩定的患者,如果患者可以耐受,應立刻服用降脂藥物。目前常用的降脂藥物有他汀類、貝特類、煙酸、ω-3脂肪酸等。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑,這一類藥物的降脂機制是競爭性抑制內源性HMG-CoA還原酶,降低總膽固醇水平,同時具有較弱的降TG作用,常規劑量可使TG水平降低10%～15%,其還能降低心腦血管疾病的風險。Chapman[7]研究顯示貝特類降脂藥能將TG水平降低50%,同時升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL),可單用或與他汀類聯合使用。Preiss等[8]采用隨機效應模型Meta分析研究發現,貝特類藥物有可能增加AP風險,具體機制仍需進一步的研究證實。在嚴重的高血脂且單用貝特類降脂藥效果欠佳時可考慮聯合用藥。煙酸同樣具有降低TG水平、同時升高HDL水平的作用。Berglund等[9]研究發現煙酸(0.5～2 g/d)可將TG水平降低10%～30%,使HDL水平增加10%～40%,同時使低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平降低5%～20%,單獨或與其他降脂藥物聯用可以降低心血管事件的發生率。Maki等[10]通過隨機雙盲對照試驗發現,行他汀類藥物降脂治療效果欠佳的患者可服用ω-3脂肪酸(2～4 g/d)來增加療效,證實ω-3脂肪酸可顯著降低TG與Non-HDL水平。長期應用降脂類藥物需監測肝腎功能、防止肌肉損害等。

低分子肝素脂蛋白酶作為脂肪代謝中的關鍵酶,它可以將乳糜微粒(chylomicron,CM)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)分解所產生的TG進一步分解為甘油和脂肪酸,從而有效降低血液中的TG。肝素能夠使附著到內皮細胞的脂蛋白脂酶釋放入血,從而激活LPL、加速CM的降解,明顯降低TG水平。同時肝素還具有一定的纖溶和抗血栓作用,從而降低血液黏稠度并使胰腺的微循環得到改善。宋覺非等[11]采用回顧性研究發現,在HLAP患者中,肝素組腹痛持續時間、血淀粉酶恢復時間和住院時間均顯著短于對照組。治療后肝素組TG水平和胰腺炎CT評分均顯著低于對照組,證實低分子肝素鈣治療HLAP療效顯著。但是當HLAP病情比較嚴重時,長時間大量輸入肝素也有可能耗盡血管內皮細胞表面上的LPL,致使LPL快速分解,從而使血液中的TG再次上升,因此單獨使用肝素仍存在爭議[12]。此外,肝素也可能增加AP出血的風險,需要密切監測患者凝血功能。

胰島素胰島素通過激活LPL的活性,從而加速VLDL與CM中的TG分解代謝,進而降低TG水平;胰島素可以增加脂肪酶mRNA的表達,從而降低TG水平;同時由于AP時的應激反應導致血糖常處在較高水平,應用胰島素將血糖控制在11.1 mmol/L以下,能夠有效緩解臨床癥狀。由此可見,胰島素不但可以用于糖尿病患者,也可用于非糖尿病患者。Kuchay等[13]回顧性分析HLAP患者的相關治療,證實肝素與胰島素聯合應用對HLAP的治療是安全、有效的,且醫療成本低,推薦為HLAP的一線治療方案。

血液凈化血液凈化是目前臨床上用于治療重癥HLAP最常用且有效的治療方法。血液凈化主要包含3種凈化方式:血漿置換、血液濾過和血液灌流。

血漿置換 血漿置換是指把患者的血液引出體外,將血漿和血細胞進行分離,棄血漿,再將等量新鮮冷凍血漿加入血細胞一起輸回患者體內。血漿置換可以在短時間內降低HLAP患者循環中CM水平,阻止炎癥介質的釋放,使促炎因子和抗炎細胞因子重新達到平衡,能夠有效阻礙胰腺炎癥的惡化,緩解全身炎癥反應綜合征,改善重要器官的功能并減短病程。2007年美國血漿置換學會(American Society for Afheresis,ASFA)已將血漿置換做為Ⅲ類證據列入指南,成功用于AP治療[14]。Gavva等[15]在HLAP患者入院后24 h內行血漿置換,并用5%的白蛋白作為置換液,經過1次置換后,血漿TG下降了84%(2 993 mg/L下降至487 mg/L),明顯減輕臨床癥狀、縮短住院時間、減少并發癥的發生,證實血漿置換是切實可行且性價比高的治療措施,但開始實施血漿置換治療的時機仍存在爭議。血漿置換成本較高,來源受限,易引起疾病傳播與過敏反應。置換液分為血漿與白蛋白。白蛋白作為置換液具有以下優勢:(1)減輕血漿作為置換液引起的過敏反應及降低疾病傳播的風險;(2)不需要考慮血型配置,耗時短;(3)醫療成本低,但是缺乏了血漿換液中的LPL和ApoC Ⅱ,故仍需要大量隨機對照研究進一步證實此療效。另有一種方式是雙重濾過血漿置換,對第一次分離出的致病血漿加以第二次分離,把除去致病因子的血漿及血細胞共同回輸至患者體內。周恒杰等[16]將22例HLAP患者分為2組,分別進行血漿置換與雙重濾過血漿置換治療,發現后者TG清除率更高。但是該研究樣本量較小,研究結果還有待進一步證實。

血液濾過 血液濾過是通過血濾器吸附TG,同時利用半透膜原理,通過擴散對流清除小分子物質同時補充電解質溶液,但是血液濾過濾器膜面積小,清除血脂的能力有限,而且TG很容易阻塞濾器中空纖維,導致清除炎癥介質的效果不理想。

血液灌流 血液灌流則是把患者的血液引出體外,接通灌流器,采用固態吸附的方式清除有毒物質、炎性介質,再將健康的血液成分回輸給患者。有研究表明單獨使用血液濾過進行血液凈化或者采用血液灌流治療方法都能夠顯著降低TG,使患者病情得到良好緩解,但還未達到理想水平[17]。Sun等[18]報道早期聯合應用血液灌流和血液濾過的治療方式,效果相當理想,可迅速降低TG水平,使患者的臨床癥狀得到明顯改善。相關研究均為小樣本研究,具體療效有待進一步研究證實。

連續區域動脈灌注胰腺屬于腹膜后位器官,由于血胰屏障的存在,使得其對藥物具有選擇及過濾作用,影響藥物的作用療效。連續區域動脈灌注(continuous regional arterial infusion,CRAI)是一種新的給藥方式,根據病變部位選擇適當的置管位置,將治療藥物直接經血管灌注至胰腺,增強了局部血藥濃度,減少了藥物全身用量,減輕了相關藥物不良反應,從而提高臨床藥物治療效果。灌注液的組成可根據患者病情進行個體化配置。呂賀賀等[19]通過建立HLAP倉鼠模型,并隨機均分為區域動脈輸注生理鹽水組、區域動脈輸注低分子肝素組與靜脈輸注低分子肝素組,研究發現早期區域動脈灌注微量低分子肝素能明顯改善HLAP倉鼠模型微循環功能障礙和病情,對HLAP有顯著的治療作用。Endo等[20]采用回顧性隊列研究方法將702例AP患者分為CRAI治療組與非CRAI治療組,證實CRAI能顯著降低急性壞死性胰腺炎患者的病死率,但同時醫療費用也會增加。而Horibe等[21]通過一項回顧性多中心隊列研究發現CRAI對SAP的病死率、感染率、手術率均無明顯改善,具體療效有待進一步證實。

改善微循環由于胰腺是終末動脈供血,缺乏必要的吻合支;AP時相關炎癥介質因子釋放;高血脂導致的血液黏稠度增加以及氧化應激反應等一系列綜合因素的作用下,導致AP時胰腺組織灌注明顯減少,微循環障礙加重。需要應用改善微循環障礙的相關藥物,如丹參、羥乙基淀粉、低分子右旋糖酐、前列地爾等。前列地爾又稱前列腺素E,是一種強擴張血管藥物,有以下作用:通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子,擴張血管平滑肌,改善胰腺微循環;穩定線粒體和溶酶體膜,抑制胰酶活性,防止胰腺細胞的溶解破壞;抑制血栓素A2釋放,抑制血小板聚集,同時降低D-二聚體水平,從而改善胰腺的血流灌注;擴張肺血管及腎血管,減少并發癥。林少斌等[22]回顧性分析164例HLAP患者的資料,隨機分為肝素組、前列地爾組與聯合組,證實在使用低分子肝素的基礎上聯合前列地爾可更快緩解HLAP患者的癥狀和體征,有效提高治愈率,縮短病程,是治療HLAP的新方法。梁景岳等[23]將140例HLAP患者分為肝素組(低分子肝素)和聯合組(前列地爾聯合奧曲肽),結果顯示聯合組輕癥HLAP患者的血淀粉酶恢復時間、總體有效率明顯優于肝素組;而對重癥HLAP患者,肝素組和聯合組效果均不理想。

中醫和中藥中醫認為,HLAP的主要為肝郁氣滯,溫熱蘊結,脾胃實熱、腑氣不通所致,以清熱解毒、疏肝理氣、通腑瀉下為治療原則。清胰湯具有疏肝理氣、清熱通便、防止腸道菌群失調的作用。陳愛華[24]運用清胰通腑湯保留灌腸治療重癥AP取得了良好的臨床效果。門燕榮[25]在常規西藥治療基礎上,早期配合大承氣湯加味上下同治以理氣通腑,瀉下瘀濁,患者的癥狀體征得到緩解,全身炎癥反應、并發癥的發生率、血生化指標等均優于對照組,證實中西醫結合治療具有良好的效果。HLAP 患者以腹型肥胖居多,在疾病早期便可出現腹腔內壓力升高,導致膈肌向上抬高,容易誘發呼吸功能障礙,臨床上大多利用中藥灌腸、新斯的明足三里穴位封閉以及針灸治療,促進腸道功能的恢復、降低腹腔內壓力,改善HLAP臨床癥狀。

基因治療及免疫治療隨著分子生物學的發展,基因治療及免疫治療備受關注。家族性乳糜微粒綜合征(familial celiac syndrome,FCS)是一種罕見的遺傳性疾病,可引起嚴重的高血脂和反復發作的AP。FCS主要由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因突變引起,少數由APoC-Ⅱ、APoA5、LMF1、GPIHBP1基因突變引起,目前臨床均有相關報道[26]。基因治療藥物阿利潑金是將活性LPL基因(LPL S447X)通過腺病毒相關載體整合入肌細胞DNA,使機體產生正常數量LPL,從而實現外源性基因缺陷的替代治療。Kassner等[27]對LPL基因突變導致AP反復發生的患者進行阿利潑金藥物治療,使TG的水平得到明顯改善,取得較為滿意的臨床效果,為LPL基因缺陷患者的治療提供了新思路。Lilley等[28]報道因LPL基因啟動子區的雜合突變引起嚴重的Ⅰ型高脂血癥以及反復發作的AP,免疫印跡分析表明患者血漿中存在LPL自身抗體,潑尼松治療后LPL自身抗體下降了37%,隨后過渡到羥氯喹治療后,LPL自身抗體下降了68%,TG持續<250 mg/dL,臨床癥狀得到明顯改善。Ueda等[29]發現在常規飲食控制及藥物治療的基礎上,加用APoC-Ⅱ模擬肽,使因APoC-Ⅱ中R72T的雜合突變導致APoC-Ⅱ功能活性下降的患者臨床癥狀明顯改善、AP復發率顯著降低,為APoC-Ⅱ缺乏患者的治療提供了新思路。目前相關研究均為小樣本研究,基因及免疫治療的療效和價值有待進一步證實和運用。

結語HLAP的病理生理機制是多因素參與的復雜過程,積極的降脂治療是核心環節,治療時除AP常規治療外,同時需要采取HLAP的特異性治療措施,血漿置換與血液濾過能夠迅速降低血TG水平,可明顯改善預后,防止復發,是有效治療HLAP的方法。