索拉菲尼所致皮膚不良反應的研究進展

夏靜嫻(綜述) 胡東艷 王 強(審校)

(復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科 上海 200032)

索拉菲尼(Sorafenib)是一種口服的聯(lián)芳脲,半衰期為25～48 h[1],為小分子多激酶抑制劑,通過選擇性抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf以及受體酪氨酸激酶,包括血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR) 2和3、血小板衍生生長因子β受體(platelet-derived growth factor beta receptor,PDGFRB)、fms樣酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3,FLT3 )和c-kit等的活性[2],可有效抑制腫瘤細胞增殖和血管生成[3]。目前索拉菲尼已被FDA批準用于晚期腎細胞癌和肝細胞癌治療,對于甲狀腺癌也具有良好的臨床療效[4]。皮膚不良反應是索拉菲尼最常見的不良反應[5],多數(shù)并不嚴重,大部分患者可以耐受;但是皮膚不良反應對患者的健康相關生活質量造成一定的影響[6],必要時需予以輔助治療,甚至調整藥物劑量。美國國家癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0)是評價腫瘤藥物治療安全性的常用標準,其中包括皮膚不良反應評估。依據(jù)CTCAE v4.0,皮膚不良反應的嚴重程度可分為5級,索拉菲尼常見皮損的嚴重程度分級見表1[7]。

表1 索拉非尼引起的皮膚不良反應Tab 1 Skin adverse events due to Sorafenib

(續(xù)表)

(續(xù)表1)

AdverseeventCTCAEv4.0Grade1Grade2Grade3Grade4Grade5NeoplasmNeoplasmsbe-nign,malignantandunspecified(inclcystsandpolyps)Asymptomaticormildsymptoms;clinicalordiagnosticobservationsonly;interventionnotindicatedModerate;minimal,lo-calornoninvasiveinter-ventionindicated;limit-ingageappropriateinstrumentalADLSevereormedicallysig-nificantbutnotimmedi-atelylifethreatening;hospitaliza-tionorprolongationofexistinghospitalizationindicated;disabling;limitingself-careADLLife-threat-eningcon-sequences;urgentin-terventionindicatedDeath

Semicolon indicates “or” within description of grade.A single dash (-) indicates a grade is not available.Not all Grades are appropriate for all AEs.Therefore,some AEs are listed with fewer than five options for Grade selection.ADL:Activities of daily living.Instrumental ADL refers to a higher functioning level such as preparing meals,shopping for groceries or clothes,using telephone,or managing money.Self-care ADL refers to basic daily functions such as bathing,dressing and undressing,feeding self,using toilet,or taking medications.BSA:Body surface area.

手足皮膚反應手足皮膚反應(hand-foot skin reaction,HFSR)見于26.9%～63.3%的患者[8],是索拉菲尼最常見的皮膚不良反應[9-10]。HFSR常在治療開始后2～4周出現(xiàn),好發(fā)于手足易受摩擦部位,如足跟、足側緣和手部的虎口區(qū)域,表現(xiàn)為局限性角化、發(fā)硬,周圍偶有紅暈,并逐漸進展為角化斑塊,可出現(xiàn)張力性水皰/大皰,伴感覺異常以及疼痛[11]。HFSR的嚴重程度與用藥劑量相關[12],多數(shù)皮損并不嚴重[13],但仍有部分會限制患者的手足活動,需要減量或停用索拉菲尼才能緩解。HFSR與傳統(tǒng)化療藥引起的手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)不同,后者是掌跖部位的水腫性紅斑,對稱發(fā)生,邊界不清,表面可發(fā)生水皰和潰瘍,常由阿糖胞苷、卡培他濱、5-氟尿嘧啶或多柔比星引起[10,14]。HFSR的病理表現(xiàn)為角化不全和角化不良,真皮層病變無特異性[11]。免疫組織化學染色見表皮角蛋白10(Keratin-10)的表達減少,而Keratin-14增加[15]。

HFSR的發(fā)生機制不詳,過去認為HFSR的發(fā)生可能與掌跖部位汗腺數(shù)量較多,而藥物通過汗液排泄有關,但在汗液中并未檢測到索拉菲尼相關成分[16]。目前認為HFSR的發(fā)生與血管內皮細胞VEGFR的抑制有關。與索拉菲尼相似,舒尼替尼(Sunitinib)也可引起HFSR,它與索拉菲尼共同的靶點包括VEGFR、PDGFR、c-kit 和Flt-3。而伊馬替尼(Imatinib)可以抑制PDGFR和c-kit,而不會導致HFSR,這意味著HFSR的發(fā)生可能與VEGFR和(或)Flt-3相關。然而表皮和外泌汗腺缺乏VEGFR和Flt-3的表達,所以推測HFSR與血管內皮細胞VEGFR的抑制相關[17]。掌跖作為反復受力部位,容易產生微小血管損傷,而VEGFR的抑制致使血管修復障礙,微小的損傷即可誘發(fā)顯著的炎癥,即HFSR。在HFSR的發(fā)病中,血管內皮細胞的抑制屬于索拉菲尼的靶效應,與抗癌療效具有一致性,而多項研究也表明HFSR的發(fā)生可以預測索拉菲尼療效[7]。盡管舒尼替尼和索拉菲尼均可抑制VEGFR,但HFSR的發(fā)生率明顯低于索拉菲尼,說明VEGF并不是唯一參與HFSR形成的因素。體外試驗發(fā)現(xiàn)索拉菲尼可通過有機陰離子轉運子6(organic anion transporter 6,OAT6)向角質形成細胞內轉運,作用于轉化生長因子活化激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1,TAK1)[18]。TAK1在維持角質形成細胞穩(wěn)態(tài)中具有重要作用,表皮TAK1基因缺陷的小鼠可出現(xiàn)廣泛的皮膚硬化[19]。

HFSR發(fā)病率高,困擾患者生活。有研究表明,在好發(fā)部位涂抹尿素霜可以預防HFSR[20]。對于已經發(fā)生的HFSR,需根據(jù)皮損的嚴重程度分級給予相應的處理。依據(jù)CTCAE v4.0標準,HFSR可分為3級[21](表1)。對于1級皮膚反應,可在做好基礎防護,如戴手套、修腳、穿著合腳鞋子[22]的同時,局部使用角質溶解劑,如20%～40%尿素霜或6%水楊酸制劑。對于2級皮膚反應,即限制了功能性日常生活活動(activities of daily living,ADL)的疼痛性皮損,可予普瑞巴林(Pregabalin)或非甾體類藥物治療,以緩解疼痛,局部應用0.05%丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)或/和2%利多卡因(Lidocaine)制劑,必要時將索拉菲尼減量50%,維持1～4周,直至評分降至0～1級,再恢復至原劑量。 3級反應指嚴重的伴ADL受限的皮膚病變,至少中斷治療1周,直至CTCAE v4.0評分降為0～1級,才能以原劑量的50%重新開始治療[23]。

然而,HFSR在治療的第2～4周出現(xiàn),可以作為藥物療效的早期指征,即發(fā)生HFSR的患者更可能從索拉菲尼的治療中獲益[24]。

發(fā)疹型藥疹發(fā)疹型藥疹大多是由過敏反應所致,表現(xiàn)為泛發(fā)的斑疹、斑丘疹,常伴瘙癢,部分患者有發(fā)熱等全身癥狀[25-26]。服用索拉菲尼幾天或幾周內,高達20%的患者可出現(xiàn)類似表現(xiàn),口服抗組胺藥及局部外用類固醇激素可以減輕癥狀,一般無需調整索拉菲尼用藥方案[9,27]。

面部紅斑43例接受索拉菲尼治療的患者中,有27例發(fā)生面部紅斑[11]。面部紅斑常在治療開始后的1～2周內出現(xiàn),類似于脂溢性皮炎的表現(xiàn),為面中部的紅斑,表面覆有鱗屑,眶周區(qū)域常不受累。舒尼替尼和伊馬替尼所致的面部紅斑少見,表明該皮損的發(fā)生可能與索拉菲尼抑制RAF有關,而非VEGFR 或PDGFR[10]。盡管面部紅斑具有自限性,一般在2個月內自愈,外用潤膚劑、抗真菌或類固醇藥物可緩解癥狀[21]。

口腔炎口腔炎是索拉菲尼治療中常見的皮膚反應,見于26%～42%的患者[11,28]。口腔病變常出現(xiàn)在治療早期,與HFSR嚴重程度有一定的相關性。口腔炎癥的處理包括保持良好的口腔衛(wèi)生和局部使用類固醇、局部麻醉劑和抗菌藥物等[28-29]。

脫發(fā)在接受索拉菲尼治療的第3～15周,有27%～44%的患者可出現(xiàn)脫發(fā)[11,21],表現(xiàn)為斑片狀損害。大多數(shù)患者脫發(fā)不嚴重,CTCAE v4.0評分最高為2級,無需調整用藥劑量[11,30]。部分患者在治療期間毛發(fā)可再生,新生的毛發(fā)顏色更深,并且通常是脆性和卷曲的[21]。脫發(fā)與HFSR具有一定相關性,3級HFSR患者發(fā)生脫發(fā)高達50%,而不伴HSFR的患者發(fā)生脫發(fā)不足5%[18]。

甲下出血服用索拉菲尼1～2周后,超過60%的患者可發(fā)生無痛性甲下裂片狀出血[11],呈黑色或紅色線條,隨著指甲的生長向遠端推移,直至消失。裂片狀甲下出血通常無癥狀,無需特殊處理。

服用舒尼替尼的患者中,有25%可發(fā)生甲下裂片狀出血[31],而很少有關于伊馬替尼導致的甲下裂片狀出血的報道[10]。VEGFR是索拉菲尼和舒尼替尼的共同靶點,提示甲下裂片狀出血可能由選擇性阻斷VEGFR所致。VEGFR參與手指末端螺旋毛細血管的持續(xù)更新,阻斷VEGFR可能會阻止頻繁微損傷的甲床毛細血管的生理性修復,導致甲下裂片狀出血[10]。

瘙癢接受索拉菲尼治療的患者中約18.2%發(fā)生瘙癢,具體的發(fā)病機制尚不清楚,可能涉及皮膚中無髓鞘的C纖維和某些神經遞質,也可能與索拉菲尼導致的皮膚干燥相關。治療包括外用潤膚劑以及口服抗組胺藥等[32-33]。

皮膚腫瘤口服索拉菲尼的患者中約10%可發(fā)生鱗狀上皮不典型增生,包括角化棘皮瘤和典型的鱗癌,而服用舒尼替尼的患者少見[34]。兩者均可抑制VEGFR,與舒尼替尼不同的是,索拉菲尼是一種泛RAF抑制劑。威羅替尼(Vemurafenib)是一種選擇性的BRAF抑制劑,部分應用威羅替尼治療黑色素瘤的患者可發(fā)生角化棘皮瘤和鱗癌[35]。以上證據(jù)提示皮膚腫瘤的發(fā)生與RAF的抑制相關。此外,這些皮損中可檢測到HRAS、TGFBR1和TP53等紫外線誘導的基因突變,提示在這些突變的基礎上,進一步RAF的抑制導致了鱗狀上皮不典型增生[36]。皮膚腫瘤可采用常規(guī)切除術,其中角化棘皮瘤可見自發(fā)性消退[36-37]。

其他皮膚反應索拉菲尼的其他皮膚不良反應包括面部的表皮樣囊腫[9]、痤瘡[39]、毛周角化癥[40]、獲得性穿通性皮膚病[41]、多形紅斑[42]、結節(jié)性紅斑[27]、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病[43]、銀屑病[44]等,嚴重的甚至發(fā)生Stevens-Johnson綜合征[45]以及藥物超敏反應綜合征[46]。

結語索拉菲尼作為肝癌、腎癌治療的常用靶向藥,其皮膚不良反應不容忽視。索拉菲尼所致的皮膚不良反應往往不嚴重,但是困擾患者的生活,且對癥處理后收效有限,部分皮疹在藥物減量后可好轉。隨著索拉菲尼的臨床適應證的不斷擴大,未來也亟需對其產生機制及針對性應對策略進行深入研究。