不穩定型心絞痛患者血清血管生成素樣蛋白2水平變化及臨床意義

王麗娟

不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)作為急性冠狀動脈綜合征的常見類型，好發于中老年人群，近年來發病率呈逐年升高趨勢，且死亡率較高[1]，已成為威脅人群生存質量的重要疾病。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成是UAP發生的關鍵性因素[2]。血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2，Angptls 2)是由脂肪組織分泌到細胞外的一種基質蛋白，在調控血管生成中發揮重要作用[3]，與脂肪組織慢性炎癥及胰島素抵抗的發生密切相關[4]。有研究指出，Angptls 2在動脈粥樣硬化斑塊形成及炎癥反應中發揮重要作用[5]。本研究擬對UAP患者血清中Angptls 2表達變化進行分析，探討其在UAP患者病情評估中的意義及其與其他高危因素的相關性，以期為UAP發病機制研究及病情評估提供參考資料。

1 對象與方法

1.1對象 選取2016年3—12月在筆者醫院心內科住院治療的胸痛待查患者127例，男性73例，女性54例，年齡(57.8±11.9)歲(41～83歲)。均行冠狀動脈造影，根據結果將患者分為UAP組和對照組，其中UAP組92例，男性56例，女性36例，年齡(59.2±13.1)歲(42～83歲)，均符合UAP相關診斷標準[6]，冠狀動脈造影示至少有1支冠狀動脈或其主要分支直徑狹窄≥50%。根據冠狀動脈病變支數分組：單支病變組29例，雙支病變組48例，多支病變組15例；根據冠狀動脈狹窄程度：輕度閉塞組(管腔閉塞50%～75%)26例，中度閉塞組(管腔閉塞76%～90%)27例，重度閉塞組(管腔閉塞91%～99%)26例和完全閉塞組(管腔閉塞100%)13例。對照組35例，男性17例，女性18例，年齡(57.1±11.1)歲(41～82歲)。冠狀動脈造影均示正常，排除急性心肌梗死、外周血管疾病、嚴重心功能不全、肝腎疾病、血液系統疾病、免疫系統或結締組織疾病、內分泌系統疾病、急慢性感染、惡性腫瘤及近30 d內行手術、冠狀動脈介入治療者。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者性別、年齡、煙酒嗜好、體質量指數(body mass index，BMI)、血壓、空腹血糖(fasting blood sugar，FBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白-C(high density lipoprotein-C，HDL-C)、低密度脂蛋白-C(low density lipoprotein-C，LDL-C)]、高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿酸(blood uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血常規[血紅蛋白(hemoglobin，Hg)、白細胞(white blood cell，WBC)、中性粒細胞(neutrophil，Neu)、血小板(platelet，Plt)]等生化檢查結果。

1.2.2冠狀動脈造影檢查 所有患者均采用GE數字化血管造影機進行冠狀動脈造影，根據Gensini評分法對冠狀動脈狹窄程度進行評估[7]：(1)狹窄程度評分：1分：狹窄≤25%，2分：26%<狹窄≤50%，4分：51%<狹窄≤75%，8分：76%<狹窄≤90%，16分：91%<狹窄≤99%，32分：狹窄=100%；(2)血管權重系數：左主干5，左回旋支近端2.5，左前降支中段1.5，左前降支遠端、第一對角支、右冠狀動脈近、中、遠及后側支、回旋支中段1，其余0.5分；(3)Gensini積分=狹窄程度評分×血管權重系數。

1.2.3免疫吸附試驗(ELISA法)檢測血清Angptls 2水平 研究對象均于入院后抽取晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，留取上清，采用ELISA法檢測血清Angptls 2水平(試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技公司)，所有操作均按試劑盒說明在標準實驗室完成。

2 結 果

2.1 臨床資料 UAP組和對照組在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病比例、糖尿病比例、高脂血癥比例及FBG，HbA1c，TG，HDL-C，UA，Hg，WBC，Neu和Plt比較，差別無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，UAP組患者的BMI，TC，LDL-C，hs-CRP，Scr，Hcy和Angptls 2水平均升高，差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2不同冠狀動脈病變支數UAP患者血清Angptls 2水平比較 單支病變組、雙支病變組和多支病變組患者血清Angptls 2水平分別為(2.62±1.18)，(3.46±1.01)，(4.15±1.10)μg/L，差別有統計學意義(F=28.169，P=0.000)；兩兩比較，多支病變組患者血清Angptls 2水平高于雙支病變組和單支病變組，且雙支病變組高于單支病變組，差別均有統計學意義(P<0.05，圖1)。

表1UAP組和對照組臨床資料和血清Angptls 2水平比較

Tab1Comparison on clinical data and serum Angptls 2 levels between UAP group and control group

指 標UAP組對照組t/χ2Pn9235n性別(男/女)56/3617/181.5690.210年齡/歲58.7±11.959.1±9.60.1740.862n吸煙(%)21(22.8)7(20.0)0.1180.731n飲酒(%)27(29.3)9(25.7)0.1650.685ρBMI /(kg·m-2)25.35±1.6022.08±1.2710.8290.000n高血壓病(%)38(41.3)12(34.3)0.5230.469n糖尿病(%)33(35.9)8(22.9)1.9640.161n高脂血癥(%)48(52.2)15(42.9)0.8800.348cFBG/(mmol·L-1)4.72±0.644.67±0.530.4260.671HbA1c/%6.58±1.376.38±1.000.9150.362cTC/(mmol·L-1)4.76±0.543.54±0.6310.8240.000cTG/(mmol·L-1)1.49±0.441.47±0.330.1760.860cHDL-C/(mmol·L-1)1.48±0.221.55±0.211.6150.109cLDL-C/(mmol·L-1)2.91±0.322.09±0.1913.9660.000chs-CRP/(mmol·L-1)3.66±0.712.24±0.4411.0740.000cScr/(μmol·L-1)78.1±16.764.5±16.84.0890.000cUA/(μmol·L-1)291.4±76.6279.3±47.20.8720.385cHcy/(μmol·L-1)15.96±7.3910.88±4.603.7920.000ρHg/(g·L-1)127.7±17.9129.3±14.30.4850.628WBC/(×109 L-1)6.39±1.726.20±1.880.5440.587Neu/%63.2±10.960.5±9.11.3440.182Plt/(×109 L-1)207.0±53.8209.5±43.00.2540.800ρAngptls 2/(μg·L-1)3.26±1.330.88±0.2511.4500.000

UAP:不穩定型心絞痛； BMI：體質量指數；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-C；LDL-C：低密度脂蛋白-C；hs-CRP：高敏C反應蛋白；Scr：血肌酐；UA：血尿酸；Hcy：同型半胱氨酸；Hg：血紅蛋白；WBC：白細胞；Neu：中性粒細胞；Plt：血小板；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.

UAP：不穩定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.圖1 不同冠狀動脈病變支數UAP患者血清Angptls 2水平比較Fig 1 Comparison on the serum Angptls 2 levels in UAP patients with different coronary artery lesions

2.3不同冠狀動脈狹窄程度UAP患者血清Angptls 2水平比較 輕度閉塞組、中度閉塞組、重度閉塞組和完全閉塞組患者血清Angptls 2水平分別為(1.87±0.76)，(3.02±1.42)，(3.71±1.39)，(4.77±1.27)μg/L，差別有統計學意義(F=25.638，P=0.000)。兩兩比較，完全閉塞組>重度閉塞組>中度閉塞組>輕度閉塞組，差別均有統計學意義(P<0.05，圖2)。

2.4UAP患者血清Angptls 2水平與其他指標相關性 以UAP患者血清Angptls 2水平為應變量，以臨床一般資料、生化指標和冠狀動脈狹窄程度為自變量，按入選標準0.05，排除標準0.10，對影響UAP患者血清Angptls 2水平的因素進行多元線性回歸分析，結果顯示，hs-CRP、LDL-C、冠狀動脈狹窄度≥76%和Gensini評分與UAP患者血清Angptls 2水平相關(偏回歸系數=0.033，0.004，6.219和4.830，P<0.05)，見表2。

UAP：不穩定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.圖2 不同冠狀動脈狹窄程度UAP患者血清Angptls 2水平比較Fig 2 Comparison on the serum Angptls 2 levels in patients with different degree of coronary artery stenosis

變 量偏回歸系數標準回歸系數tP偏回歸系數的95%CIhs-CRP0.0330.0103.1680.0020.012～0.054LDL-C0.0040.0012.6180.0100.001～0.006冠狀動脈狹窄度≥76%6.2191.1505.4070.0003.933～8.506Gensini評分4.8301.8152.6620.0091.216～8.444

hs-CRP：高敏C反應蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白-C；UAP：不穩定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.F=149.560，R=0.878，R2=0.771，調整后R2=0.766.

3 討 論

UAP病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂而引發血栓形成，導致冠狀動脈完全或不完全阻塞引起心肌缺血綜合征[8]。近年來，隨著人們生活方式改變，該病發病率呈上升趨勢，且出現年輕化，嚴重威脅人群健康[9]。該病具有起病急、進展快、致死率高等特點[10]，準確評估患者病情對指導治療、改善預后具有重要意義。本研究對UAP和對照組患者一般資料比較顯示，與對照組比較，UAP組患者BMI，TC，LDL-C，hs-CRP及Hcy水平均升高，說明UAP患者出現體質量增加、血脂代謝異常及高同型半胱氨酸血癥；同時，hs-CRP作為一種急性時相反應蛋白，是機體炎癥狀態的標志物[11]，提示UAP患者發生炎癥反應。

本研究結果顯示，UAP組患者血清Angptls 2水平較對照組升高，說明Angptls 2可能參與了UAP的發病過程。Angptls 2作為一種新型的與血管生成相關的分泌型糖蛋白，與血管生成素具有高度的同源性[12]。研究表明，Angptls 2可通過加速血管內炎癥反應參與血管內皮功能紊亂加速冠狀動脈粥樣斑塊形成；同時，可通過促進動脈粥樣硬化斑塊內膜鈣化而加重斑塊不穩定性[13]。本研究結果顯示，多支病變組患者血清Angptls 2水平高于雙支病變組和單支病變組，且多支病變組高于單支病變組，說明血清Angptls 2水平與UAP患者冠狀動脈病變支數有關，病變支數越多，血清Angptls 2水平越高；同時，UAP患者血清Angptls 2水平：完全閉塞組>重度閉塞組>中度閉塞組>輕度閉塞組，說明血清Angptls 2水平與冠狀動脈狹窄程度有關，提示UAP患者血清Angptls 2水平可能與患者病情進展及病情嚴重程度有關。分析原因，Angptls 2可通過活化促炎信號、誘導單核/巨噬細胞趨化從而加速血管內炎癥反應，進而誘導內皮細胞功能紊亂，加劇動脈粥樣硬化血管病變[14]。多重線性回歸分析結果顯示，hs-CRP、LDL-C、冠狀動脈狹窄度≥76%和Gensini評分與UAP患者血清Angptls 2水平相關，進一步說明Angptls 2可能通過促進炎癥反應而引起脂質代謝紊亂，促進冠狀動脈粥樣硬化進展及斑塊破裂[15]。

綜上所述，UAP患者血清Angptls 2水平升高，且與冠狀動脈病變支數和狹窄程度有關，可能與UAP病程進展有關，可作為反映患者冠狀動脈病變嚴重程度的指標，并為UAP治療提供新的方向。但鑒于本研究為單中心、小樣本量的研究，Angptls 2在UAP發病中具體作用機制尚待進一研究明確。