急性ST段抬高型心肌梗死患者血清成纖維細胞生長因子23動態變化及臨床意義

李 偉 鄧向海 馬 強

成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factors 23，FGF-23）是近年來新發現的一種激素樣成纖維細胞生長因子，主要由骨細胞生成后分泌入血，參與機體鈣磷水平及維生素D的調控，與動脈粥樣硬化、糖脂代謝和胰島素抵抗等病理過程相關[1-2]。既往已有較多研究證實在慢性腎臟疾病患者人群中，FGF-23水平升高與高血壓、冠心病、心功能不全等心血管疾病的發生和進展相關[3-4]。同時，有最新研究結果顯示在腎功能正常人群中，FGF-23水平變化也與多種心血管疾病的發生及預后密切相關[5-6]。然而，關于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血清中FGF-23的動態變化情況目前鮮有研究報道。本研究通過觀察ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者急性期血清FGF-23水平的動態變化，旨在探討檢測血清FGF-23在STEMI的診斷及預后評估中的價值，為臨床提供參考。

資料與方法

1.研究對象 選擇2016年1月至2018年1月，在安康市中醫醫院心血管內科和西安交通大學第一附屬醫院周圍血管科住院治療的STEMI患者納入病例組。入組標準：①年齡45～80歲；②首次發病，且發病到入院時間＜24 h；③STEMI診斷符合2010年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[7]，且均經冠狀動脈造影證實。排除標準：①合并其他心臟疾病，包括各種心肌病、主動脈瘤、心臟瓣膜病及充血性心力衰竭等；②合并各類腎臟疾病，包括慢性腎功能不全、腎病綜合征、腎囊腫、多囊腎等；③合并嚴重肝臟疾病、嚴重感染、自身免疫性疾病、血液系統疾病、嚴重腦卒中或惡性腫瘤病史；④妊娠期女性。病例組共納入158例患者，其中男性99例，女性59例，平均年齡（57.7±8.6）歲。另外選擇同期在我院體檢的同年齡段健康志愿者100例作為對照組，其中男性60例，女性40例，平均年齡（57.4±9.3）歲。本研究通過我院倫理委員會審核批準，所有入組人員或家屬充分了解研究內容，并簽署知情同意書。

2.方法 （1）治療方法：所有病例組患者均安排行經皮穿刺冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，根據冠狀動脈造影結果，采用Gensini[8]評估ACS組患者冠狀動脈病變程度，Gensini評分越高表明冠狀動脈狹窄程度越重。術后常規給予阿司匹林100 mg/d，聯合氯吡格雷75mg/d雙聯抗血小板聚集，及阿托伐他汀20 mg/d治療。

（2）一般臨床資料：收集所有受試者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常發生情況。

（3）實驗室檢查指標：對照組成員采集清晨空腹時外周靜脈血，病例組患者分別于發病第1，3，7，14，28天時采集外周靜脈血，3 000 r/min離心5 min留取上清液置于-20℃冰箱保存備用。采用美國Beckman Coulter公司生產的AU5800系列全自動生化分析儀檢測血清cTnI水平；采用ELISA法測定血清FGF-23濃度，ELISA試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照說明進行操作。

（4）超聲心動圖檢查：病例組患者于發病6個月后安排行超聲心動圖檢查，采集左心室舒張末期容積（1eft ventficular end diastolic volume，LVEDV），LVEF和舒張早期與舒張晚期二尖瓣血流速度比值（ratio of peak early to late diastolic fiHing velocity，E/A）等參數。

（5）隨訪：通過門診或電話隨訪至少隨訪6個月，記錄STEMI組患者發生的主要不良心腦血管事件的情況，復合終點事件包括死亡、再發心肌梗死、再次血運重建和腦卒中。

3.統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件分析處理。計量資料結果以均數±標準差表示，兩組均數比較用t檢驗。計數資料結果以構成百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關性分析法。繪制血清FGF-23診斷STEMI的ROC曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC），確定診斷AMI的cut-off值及對應的敏感度和特異度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般臨床特征比較 STEMI組與對照組比較，在年齡、性別、體重指數、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等方面兩組差異無統計學意義（均P＞0.05），如表1。

表1 一般臨床特征比較[±s，n（%）]

表1 一般臨床特征比較[±s，n（%）]

項目 病例組（n=158） 對照組（n=100）t/值 P值χ2年齡/歲 57.7±8.6 57.4±9.3 0.273 0.785男性 99（62.7） 60（60.0） 0.183 0.669 BMI/（kg/m2） 25.5±4.0 24.8±3.7 1.427 0.155吸煙 77（48.7） 40（40.0） 1.885 0.170高血壓 84（53.6） 46（46.0） 1.257 0.262糖尿病 20（12.7） 7（7.0） 2.092 0.148血脂異常 108（68.4） 62（62.0） 1.100 0.294

2.STEMI組患者血清FGF-23水平的動態變化STEMI組患者在發病第1，3，7，14，28天時血清FGF-23水平分別為[（326.2±64.3）、（371.6±67.4）、（324.8±60.9）、（319.3±61.1）和（315.7±58.6）ng/L]，均明顯高于對照組（274.5±54.3）ng/L，差異均具有統計學意義（均P＜0.05）。

3.血清FGF-23水平與Gensini評分相關性分析Pearson相關性分析結果顯示，STEMI組患者發病第1天血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關關系（r=0.313，P＜0.05）。

4.血清FGF-23水平對STEMI的診斷價值 如圖1，繪制發病第1天血清FGF-23和cTnI診斷STEMI的ROC曲線，兩者AUC分別為0.836（0.772，0.898）和0.901（0.855，0.948），按照約登指數最大原則，血清FGF-23診斷STEMI的cut-off值為320.5pg/ml，對應的敏感性和特異性分別為0.712和0.890；血清cTnI診斷STEMI的cut-off值為為0.04 mg/L，靈敏度為0.886，特異度為0.945。

圖1 血清FGF-23及cTnI診斷STEMI的ROC曲線

5.高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動圖指標比較 根據STEMI組患者發病第一天血清FGF-23水平，以320.5 ng/L為標準，將其分為高FGF-23亞組76例和低FGF-23亞組82例。2亞組LVEDV、LVEF和E/A值差異均具有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動圖心功能指標比較（±s）

表2 高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的超聲心動圖心功能指標比較（±s）

組別 n LVEDV/mL LVEF/% E/A值高FGF-23亞組 76 93.5±8.1 45.9±5.6 0.9±0.4低FGF-23亞組 82 84.8±7.8 55.1±5.4 1.2±0.3 t值 6.880 10.492 5.273 P值 0.000 0.000 0.000

6.高FGF-23亞組和低FGF-23亞組患者的主要不良心腦血管事件發生率比較 發病6個月隨訪期內，高FGF-23亞組發生死亡7例，再發心肌梗死10例、再次血運重建5例和腦卒中4例，主要不良心腦血管事件共計17例，發生率為22.4%；低FGF-23亞組發生死亡2例，再發心肌梗死4例、再次血運重建2例和腦卒中1例，主要不良心腦血管事件共計7例，發生率為8.5%，2組主要不良心腦血管事件總發生率差異具有統計學意義（χ2=5.858，P=0.016）。

討 論

目前研究發現FGF家族包含23個成員，在細胞增殖、遷移、分化和凋亡的調控過程中發揮重要作用，其中多個成員被發現與冠狀動脈粥樣硬化相關[9-10]。早期已有大量研究證實在慢性腎臟疾病患者中，FGF-23可能參與動脈粥樣硬化病理改變過程[3-4]。近期有研究結果顯示在腎功能正常人群中高血清FGF-23水平同樣是促進全身動脈粥樣硬化發生發展的重要因素[5-6，11]。目前研究認為FGF-23促進冠狀動脈粥樣硬化發生發展的具體機制可能在于兩方面：①FGF-23可介導冠狀動脈鈣化過程，FGF-23可通過與FGF受體結合激活下游細胞外調節蛋白激酶及胰島素樣生長因子-1磷酸化，促進磷酸鹽介導的成骨細胞分化，進而導致血管內鈣化灶形成；②FGF-23可介導冠狀動脈血管內皮功能障礙過程，有研究發現FGF-23可通過抑制血管內皮細胞NO合酶活性，及調節活性氧的合成和清除，造成血管內皮細胞功能障礙[1-4]。

2013年Polyakova等[12]首次在小鼠體內發現心肌細胞存在FGF-23表達，且發現心肌缺血模型小鼠心肌細胞FGF-23表達對照組的數倍。Akin等[13]研究結果顯示，冠狀動脈病變組患者血清FGF-23水平較對照組顯著升高，Xiao等[14]研究結果還顯示，血清FGF-23水平與冠狀動脈病變程度（輕度、中度、重度）及冠狀動脈血管病變范圍（單支、2支、多支）呈正相關關系，提示血清FGF-23水平可用于評價冠狀動脈病變嚴重程度。本研究結果顯示，病例組患者血清FGF-23水平較對照組顯著升高，且血清FGF-23水平與Gensini評分呈正相關關系，與既往研究結果相符。同時，本研究還動態觀察了STEMI患者急性期血清FGF-23的變化情況，結果顯示在STEMI發病第1天血清FGF-23水平即顯著升高，于發病第3日達到高峰，此后緩慢下降，至發病28 d時仍高于正常水平，提示FGF-23可能不僅參與心肌梗死急性發病過程，還參與了動脈粥樣硬化慢性病理進展過程。本研究還通過繪制ROC曲線，比較分析了血清FGF-23和cTnI在診斷STEMI的價值，分析結果顯示血清FGF-23診斷STEMI的AUC為0.836，提示血清FGF-23水平對STEMI具有較高診斷價值，但明顯低于cTnI，且血清FGF-23診斷STEMI的cut-off值對應的敏感度和特異度分別為71.2%和89.0%，表明應用血清FGF-23診斷STEMI特異性較高，而敏感性稍差，提示在篩查STEMI時仍需結合患者臨床表現，參考其他相關指標變化。

Bergmark等[15]一項納入4 947例急性冠狀動脈綜合征患者的觀察性研究結果顯示，血清FGF-23水平與主要心血管病事件發生相關，可用于急性冠狀動脈綜合征患者預后評估。Poss等[16]研究得到相似結果，在心肌梗死合并心源性休克患者中，高血清FGF-23組28d死亡率顯著增加。Reindl等[17]發現，高血清FGF-23組心肌梗死患者發病4個月發生心室重構的概率顯著增加。本研究結果顯示高FGF-23亞組患者較低FGF-23亞組，發病6個月后LVEDV明顯增加，LVEF和E/A顯著減低，發病6個月內主要不良心腦血管事件發生率明顯增加，與既往研究結果相符，表明血清FGF-23可用于STEMI患者預后評估，血清FGF-23水平愈高，預后愈差。

綜上所述，本研究發現STEMI患者急性期血清FGF-23水平顯著升高，且有可能成為STEMI早期診斷及評估預后的新指標。