大氣污染物短期暴露對中老年人群血壓影響的定組研究

韓雪玉 韓逸群 趙 冬 齊 玥 王 淼 李 巖 劉 軍 孫佳藝 朱 彤 劉 靜

高血壓是全球死亡的首要危險因素[1]。我國每年因高血壓導致的心血管事件估計達310萬例[2]。歷次全國高血壓抽樣調查表明我國高血壓患病率呈明顯上升趨勢[3]，最新結果顯示18歲及以上人群高血壓加權患病率高達23.2%[4]。遏制高血壓患病率持續上升的根本措施是控制引起血壓升高的影響因素，減少新發高血壓。引起血壓升高的因素眾多，包括遺傳因素，不良生活方式及環境因素[5]。近年來，環境因素，尤其是大氣污染對血壓水平及高血壓發生發展的影響受到了越來越多的關注[6-11]?；A研究顯示，大氣污染物在人體吸入后，可能通過自主神經功能障礙，氧化應激反應，全身性炎癥，內皮功能障礙等機制影響血壓水平[12-15]，進而可能導致高血壓的發生。一些流行病學研究在人群中探討了短期或長期的大氣污染物暴露與血壓水平和高血壓之間的關聯，并在不同特征或疾病狀態的研究人群中比較關聯的差異，以期能夠識別易感人群[16]，從而對易感人群進行有效防護，然而這些研究的結論并不一致，可能與研究對象中高血壓患者所占比例以及進行降壓治療的比例不同有關[17-19]。降壓治療可顯著降低血壓水平，那么大氣污染物與血壓的關系在服用降壓藥的高血壓患者和未服降壓藥的高血壓患者或血壓正常者中是否有所不同？降壓治療是否能抵消大氣污染物對血壓的影響？對這些問題的回答尚缺乏人群研究的證據。因此，本研究利用北京大學固定站點監測的大氣污染物數據，分析大氣污染物短期暴露對中老年人群血壓的影響，及其在服用降壓藥物和未服用降壓藥物兩組人群中的異同，旨在為進一步闡明大氣污染對血壓影響，研究有效的應對措施提供理論依據。

資料與方法

1.研究對象 本研究人群來自國家自然科學基金項目-空氣污染對北京城區和郊區居民心肺系統疾病的健康影響（effects of air pollution on cardiopulmonary disease in urban and peri-urban residents in Beijing，AIRLESS）。研究入選居住在距離北京大學空氣監測站點10 km以內，且既往參加了中國多省市心血管病隊列研究2012年調查[20]的北京大學社區居民，入選標準：①年齡50～75歲；②近3年內無吸煙史；③居住地距離北京大學固定監測站點10 km以內；排除標準：①患心腦血管疾病、癌癥、嚴重肝腎疾病者；②近期發生過細菌性或病毒性感染或進行過手術者；共入選123名研究對象。本研究方案獲得北京大學生物醫學倫理委員會的批準（項目編號：2016032），所有研究對象均簽署了知情同意書。

2.研究方法 該研究為重復測量的定組研究。每名研究對象在冬季（2016年11月至12月）和夏季（2017年5月至6月）共進行兩階段的訪視。冬季訪視前2周進行基線問卷調查，收集人口學信息、吸煙史、疾病史、服藥情況、日常活動情況及家庭能源使用情況等。每階段的訪視時長為1周，訪視期間使用位于北京大學的固定站點監測大氣污染物暴露水平，在訪視的第3 d和第7天分別于北京大學校醫院進行隨訪調查，包括問卷調查、體格檢查及實驗室檢查，即每名研究對象共完成4次隨訪調查。隨訪調查采用日常訪視問卷，收集近3 d的二手煙暴露情況，疾病情況及特定藥物的接觸情況等。體格檢查包括身高、體質量、腰圍、臀圍和血壓測量等。血壓測量由專人負責，在室溫為23～26℃的安靜室內環境下，于采血前進行。測量前被試者至少靜坐5 min，采用經校準的歐姆龍（Omron）HEM907型數字自動血壓計測量坐位右側肱動脈血壓，重復測量3次，每次測量至少間隔30 s，取后2次測量的平均值。采集研究人群空腹12 h以上的靜脈血，測定TC、LDC-C、HDL-C、TG和FBG水平等。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，和/或在訪視期間口服降壓藥物。BMI定義為體質量（kg）與身高（m）平方的比。

大氣污染物濃度和氣象因素數據來源于北京大學固定監測站點。監測從被試者每次訪視前10 d開始，監測的污染物種類包括大氣細顆粒物（particulate matter with an aerodynamic diameter＜2.5um，PM2.5），氣態污染物如臭氧（ozone，O3）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、二氧化硫（sulfur dioxide，SO2）以及氣象因素如氣溫、相對濕度。采用微量震蕩天平（TEOM；RP1400a instrument；Thermo Scientific，USA）測量每小時的PM2.5濃度，采用在線分析儀（models 49i，48c，42i，42i and 43c，Thermo Scientific）測量每小時的O3、CO、NO、NO2、SO2濃度，采用Met One儀器（Met One Instruments Inc.，USA）測量每小時的氣溫及相對濕度。對于每小時監測水平低于檢測限的數據，采用對應采樣儀器的檢測限進行填補（PM2.5：0.1μg/m3，氣態污染物：0.2 ppb）。對于任一天缺失8h以上的污染物和氣象數據，采用當天的日均水平對缺失值進行填補（2/56 d）。采用血壓測量前1d、2d、3 d每天08：00至第二天07：00的24 h平均水平分別作為滯后1d、2d、3 d的污染物和氣象因素的日均水平。

3.統計學分析 按照研究人群在訪視期間是否服用降壓藥物，將研究人群分為兩組，并對兩組人群的特征及污染物暴露水平進行描述和比較。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數（M）及四分位數間距（P25，P75）表示。組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關分析各污染物間及各污染物與溫濕度間的共線性。

因大氣污染物對血壓的影響存在1～3 d的滯后效應[18]，故本研究分析了滯后1～3 d的污染物暴露對血壓的作用。鑒于同一個體不同時間點的測量之間存在相關性，因此，本研究采用混合線性模型進行統計分析，并基于最小化AIC（Akaike'information criterion）準則，選擇獨立結構（unstructured，UN）為協方差結構。為控制星期效應，將一周中的每一天作為分類變量進行處理。為控制季節差異對血壓水平的影響，在模型中對氣溫和相對濕度進行調整。最終，調整年齡、性別、BMI、星期效應、氣溫及相對濕度等混雜因素后，采用混合線性模型分析兩組人群在不同滯后時間的大氣污染物暴露與血壓水平的關系。結果以不同滯后時間的污染物暴露水平每升高1個四分位數間距（interquartile range，IQR）所對應的血壓差值（以mmHg表示）及95%CI表示。數據分析采用SAS9.4軟件，取雙側檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.研究人群的一般特征 本研究共完成隨訪調查447人次，其中99人完成4次隨訪調查，3人完成3次隨訪調查，21人完成2次隨訪調查。123名研究對象中患有高血壓且訪視期間服用降壓藥物者50例（40.7%），未服用降壓藥物者73例（59.3%），其中5例患有高血壓，但在訪視期間未服用降壓藥物。兩組人群在年齡和性別上差異無統計學意義（P＞0.05），服用降壓藥物者與未服用降壓藥物者相比，除HDL-C、TC和TG外的危險因素水平均較高（P＜0.05），見表1。

表1 服用降壓藥物與未服降壓藥物人群特征比較[±s，n（%），M（QR）]

表1 服用降壓藥物與未服降壓藥物人群特征比較[±s，n（%），M（QR）]

項目 總體人群（n=123）服用降壓藥物者（n=50）未服降壓藥物者（n=73） P值隨訪人次 447 184 263 -高血壓 55（44.7） 50（100.0） 5（6.8） ＜0.001年齡/歲 65.7±4.3 65.7±4.5 65.6±4.3 0.884男性 58（47.2） 23（46.0） 35（47.9） 0.832 BMI/（kg/m2） 24.8±3.2 26.4±2.7 23.7±3.0 ＜0.001腰圍/cm 88.8±8.9 93.3±7.5 85.8±8.5 ＜0.001臀圍/cm 102.0±6.9 105.5±6.0 99.6±6.5 ＜0.001腰臀比 0.87±0.05 0.88±0.05 0.86±0.04 0.006 SBP/mmHg 120.4±14.1 124.7±14.6 117.3±12.8 ＜0.001 DBP/mmHg 69.0±9.6 71.2±9.7 67.5±9.2 ＜0.001 TC/（mmol/L） 5.01±0.91 4.77±0.86 5.18±0.91 0.015 HDL-C/（mmol/L） 1.37±0.34 1.33±0.32 1.39±0.35 0.341 TG/（mmol/L） 1.25（1.00，1.74）1.22（1.00，1.70）1.29（0.96，1.77） 0.971空腹血糖/（mmol/L） 6.04±1.35 6.45±1.44 5.75±1.21 0.004

2.研究人群的大氣污染物暴露情況 總體人群和服用降壓藥物與未服用降壓藥物兩組人群滯后1～3 d大氣污染物和氣象因素暴露水平見表2。結果顯示：是否服用降壓藥的兩組人群除外在滯后2d的NO2暴露水平差異有統計學意義（P＜0.05），在其他不同滯后時間的PM2.5、O3、CO、NO、NO2、SO2等污染物的暴露水平的差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3.各種污染物之間及其與氣象因素之間的相關性 PM2.5水平與除O3外的其他污染物水平為正相關（P＜0.05），O3水平與其他污染物水平均呈負相關（P＜0.05），與溫度呈顯著正相關（r=0.72～0.75，P＜0.05），氣體污染物CO、NO、NO2、SO2間呈顯著正相關（P＜0.05）。不同滯后時間污染物間及與氣象因素間的關系基本一致（表3）。

4.大氣污染物暴露對血壓的影響 在調整年齡、性別、BMI、星期效應、氣溫和相對濕度后，對于未服用降壓藥物的人群，滯后3 d的PM2.5水平每增加一個四分位數間距，收縮壓和舒張壓分別升高1.24 mmHg和0.76 mmHg。滯后3 d的CO、NO、NO2、SO2等氣態污染物暴露水平每增加一個四分位數間距，收縮壓升高2.69～4.46 mmHg，舒張壓升高1.33～2.13 mmHg。滯后2d的O3暴露水平增加則收縮壓有所下降。對于服用降壓藥物的人群，污染物暴露對血壓的影響差異均無統計學意義（表4～5）。

討 論

本研究采用重復測量的定組研究方法，在北京城區中老年人群中探討大氣污染物短期暴露與血壓的關系及其在是否服用降壓藥人群中的異同。結果顯示，在未服用降壓藥物的中老年人群中，滯后3 d的PM2.5、CO、NO、NO2、SO2暴露水平每增加一個四分位數間距，收縮壓和舒張壓均顯著升高。而服用降壓藥物的人群中，污染物暴露對血壓的影響無統計學顯著性。

既往探討大氣污染物與血壓關聯的研究，結論并不一致[17-18]，可能與研究對象中高血壓患者的比例及進行降壓治療的比例不同相關。本研究發現，未服用降壓藥物的人群血壓水平對大氣污染物暴露的影響普遍易感，而服用降壓藥物人群對大氣污染的易感性則消失。Foraster等[19]評估交通相關污染物對血壓影響的研究顯示，NO2暴露水平每增加10 μg/m3，僅發現未服用降壓藥物人群的收縮壓水平升高1.34 mmHg。Dvonch等[21]評估顆粒物對血壓急性效應的研究顯示，滯后4d的PM2.5暴露水平每增加10μg/m3，未服用降壓藥物人群的收縮壓水平升高6.01 mmHg，而服用降壓藥物的人群收縮壓升高不顯著。這些研究的結果與本研究結果相似，提示服用降壓藥物可能抵制污染物暴露對血壓的急性效應，其機制除了降低血壓外，還可能與β受體阻滯劑類抑制交感神經活性的作用、ACEI及ARB類的抗氧化及抗炎作用等機制有關。在未服用降壓藥物的人群中，與既往研究相符[18，22-23]，本研究同樣發現，PM2.5暴露水平增加，與收縮壓和舒張壓水平升高均顯著相關。此外，本研究還發現CO、NO、NO2、SO2的暴露對血壓水平影響顯著，與以往氣態污染物與血壓的相關研究[24-26]結論一致。O3作為交通污染相關的次級污染物，既往關于O3與血壓的研究結論并不一致，除兩項研究[27-28]顯示O3對舒張壓有升高作用，其他研究均未見O3對血壓存在獨立作用。本研究發現O3對收縮壓水平有降低作用，可能是由于O3和其他污染物均呈負相關，污染物間的相關性對O3水平與血壓的關聯產生了一定影響。由于研究人群同時暴露于多個污染物，且污染物間存在較強相關性，因此，無法在模型中對多個污染物同時進行調整。

表4 不同滯后時間的污染物水平每增加1個IQR相關的收縮壓變化（mmHg）

表5 不同滯后時間的污染物水平每增加1個IQR相關的舒張壓變化（mmHg）

本研究存在一定的局限性。首先，由于研究人群居住地點及日?；顒臃秶头绞剑ń煌ǔ鲂蟹绞健⒙殬I活動、通風習慣等）的不同，固定站點監測并不能反映個體暴露的絕對水平，可能造成暴露的錯分。為此，本研究采用北京大學監測站點，僅選取距離站點＜10 km內的人群為研究對象，雖然不能準確代表個體暴露水平，但比采用全市監測數據[29]更為精準。其次，在混合模型分析中雖然調整了已知的混雜因素，但還存在一些未知因素，可能對結果造成一定影響。

綜上所述，降壓藥物的使用可能會抑制大氣污染物對血壓的影響，中老年人群中未服用降壓藥物的人群較服用降壓藥物的人群可能對大氣污染物的暴露更為易感。因此，在大氣污染較重、高血壓患病率較高的情況下，在積極治理大氣污染的同時，提高中老年人群中高血壓患者降壓治療率也十分重要，在大氣污染嚴重的時期應特別關注中老年人群對降壓治療的依從性。