食管癌核心家系患者臨床病理特征及術后預后分析

澹會芳，趙學科，高社干，韓文莉,)，鮑啟德，韓雪娜，雷玲玲,)，徐瑞華，王盼盼，李 貝，宋 昕 ，王建坡，王立東

1)鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室；省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 2)河南科技大學第一附屬醫院腫瘤科 河南洛陽 471003 3)鄭州大學基礎醫學院病理學與病理生理學教研室 鄭州 450001 4)安陽市地區醫院腫瘤科 河南安陽 455000 5)安陽市腫瘤醫院腫瘤防治辦公室 河南安陽 455000

中國是世界上食管癌發病率和死亡率最高的國家之一，全球新增食管癌中近一半發生在中國[1-2]。明顯的家族聚集現象是中國食管癌突出的流行病學特征，表現為一個家族中多人患食管癌。有文獻[3]報道，一個家族7代人中，食管癌患者高達96人。在過去的研究中，常以高發家系來表示食管癌家族聚集現象[4]，因其界定標準不明確，使用時存在諸多不便。因此，我們提出食管癌核心家系的概念。核心家系是一種特殊的食管癌家族聚集現象，指連續三代內發生至少2例食管癌的家系，國內學者很早以前就對此進行了初步的探索[5-7]。近年來，食管癌的家族聚集現象逐漸引起更多人的關注。本文在前人研究成果的基礎上，首次針對食管癌核心家系患者的臨床病理特征及預后影響因素進行分析，為核心家系患者的臨床評價、早期預防和預后改善提供科學依據。

1 對象與方法

1.1研究對象3 260例食管鱗癌患者均來自河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數據庫。納入標準: ①均為安陽市腫瘤醫院住院病例，并且臨床病理信息齊全。②接受食管癌根治性切除手術治療。③術后病理診斷為食管鱗癌。④均來自于不同的核心家系。排除標準：①術前或術后接受過放療和(或)化療。②合并其他惡性腫瘤。本研究納入的臨床和病理特征包括性別、確診年齡、高低發區、腫瘤部位、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移和遠處器官轉移情況等。參考第6版美國癌癥聯合委員會(AJCC)食管癌TNM分期，結合術后病理組織學報告，確定患者的TNM分期。

1.2隨訪從確診之日起，采用電話或入戶調查的方式進行隨訪，以死亡為終點事件。患者出院后第一年每3個月隨訪一次，以后每年隨訪一次，截止日期為2018年6月。

1.3統計學處理采用SPSS 21.0進行分析。采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床特征患者的生存曲線并進行log-rank檢驗；采用Cox回歸模型篩選食管癌核心家系患者術后預后的獨立影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1臨床病理特征3 260例食管癌核心家系患者中，男2 043例(62.7%)，女1 217例(37.3%)，男女比例為1.7∶1；確診年齡32～85(60.2±8.1)歲，≥60歲者1 755例(53.8%)；2 896例(88.8%)來自食管癌高發區；腫瘤位于食管頸段和上段486例(17.5%)，位于食管中段和下段2 774例(82.5%)；低分化867例(26.6%)，中分化2 017例(61.9%)，高分化376例(11.5%)；切緣凈3 075例(94.3%)；腫瘤長徑<4 cm者1 552例(47.6%)；TNM分期0+Ⅰ期494例(15.2%)，Ⅱ期1 776例(54.5%)，Ⅲ期976例(29.9%)，Ⅳ期14例(0.4%)。

2.2家系情況3 260個食管癌核心家系中，先證者父親患食管癌1 534個，母親患食管癌1 388個，父母同時患食管癌344個，同胞患食管癌1 044個；有2例食管癌患者的家系2 527個，有3例食管癌患者的家系583個，有4例以上(含4例)食管癌患者的家系150個；單個核心家系食管癌患者最多有8例。

2.3術后預后影響因素分析Kaplan-Meier分析結果見表1，結果顯示，確診年齡、性別、腫瘤長徑、腫瘤部位、分化程度和TNM分期與食管癌核心家系患者的術后預后有關(P<0.05)。

對性別、確診年齡、腫瘤部位、分化程度、腫瘤長徑及TNM分期進行共線性診斷，結果顯示不存在共

線性，其容差分別為0.995、0.998、0.995、0.993、0.988，VIF值分別為1.005、1.002、1.005、1.007、1.012。將上述因素納入Cox回歸模型，變量賦值見表2，結果(表3)顯示，男性、確診年齡≥60歲、腫瘤位于頸段和上段、分化程度低、腫瘤長徑≥4 cm和TNM晚期是食管癌核心家系患者術后預后的獨立危險因素。

表1 不同臨床病理特征核心家系食管癌患者的Kaplan-Meier生存曲線的比較

表2 變量賦值表

表3 Cox回歸分析結果

3 討論

核心家系作為一種特殊的家族聚集現象，有助于加強我們對食管癌家族聚集現象的認識，具有十分重要的臨床意義。核心家系現象產生的原因目前尚不十分清楚。李琮宇等[8]通過對高癌家族的調查發現，三代以內直系親屬發生食管癌最高的頻率為 70%。有學者[9]曾對食管癌現癥患者家系進行調查,發現與現癥者血緣關系越近，食管癌發病率越高，說明遺傳因素在核心家系食管癌的發生過程中起著重要作用。常志偉等[10]發現，家族性食管癌患者FHIT異常表達率高于非家族性食管癌患者。FHIT是一個公認的抑癌基因，異常表達的FHIT可能通過遺傳作用促使食管癌家族聚集的發生與核心家系的形成。

本研究發現，男性、確診年齡≥60歲是食管癌核心家系患者術后預后的危險因素，這與既往對食管癌患者預后的分析結果一致[11-12]。老年患者全身各器官功能減退，免疫力下降，且常伴有各種慢性疾病，其總體生理狀況明顯不如年輕患者。臨床醫生對于高齡患者診療方案的選擇常常趨于保守，這也會在一定程度上影響患者的生存時間[13]。性別作為核心家系患者的獨立影響因素，可能與男性患者接觸更多的危險因素有關。有報道[14]稱男性多有吸煙飲酒、工作壓力較大、飲食睡眠不規律等不良生活習慣，而女性更加注重良好的飲食和生活習慣。

根據本研究結果可知，腫瘤發生在食管頸段和上段是食管癌核心家系患者預后的危險因素。由于病變位置較高，很難獲得手術安全切緣，而且頸段手術時全喉切除不能被大多數人接受，所以頸段和上段食管癌手術切除難度相對較大[15]。有研究[16]表明，上段食管癌的手術切除率和5 a生存率均顯著低于下段食管癌。腫瘤分化程度也影響食管癌核心家系患者的預后。腫瘤的惡性程度與分化程度有關，分化程度越低，其惡性程度越高，發生淋巴結轉移的可能性越大，導致預后較差[17]。

本研究還發現腫瘤長徑影響核心家系食管癌患者的術后預后。本課題組呂雙、張唐娟、崔紀麗等[18-20]通過一系列研究證實，腫瘤長徑與食管癌浸潤程度、淋巴結轉移等高度相關，隨著腫瘤長徑的增加，浸潤程度逐漸加深，淋巴結轉移率也隨之升高，這將直接影響食管癌核心家系患者的預后。TNM分期也是食管癌核心家系患者術后預后的獨立影響因素，提示可以根據AJCC制定的TNM分期標準對食管癌核心家系患者的術后預后做出預測，這對于臨床診療方案的選擇具有指導意義。

總之，本研究分析了食管癌核心家系患者臨床病理特征及術后預后影響因素，這將為今后食管癌家族聚集現象的研究提供重要的資料。