孕早期TPOAb陰性的SCH孕婦治療與否對子代智力及運動發育的影響

郭華峰，楊俊娟，張新華，馮秀梅，楊慧麗，徐 毅，鄧佑興

鄭州市婦幼保健院婦產科 鄭州 450052

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(subclinicalhypothyroidism,SCH)是指孕婦血清促甲狀腺激素(thyrotropin-stimulatinghormone,TSH)超過妊娠期特異參考值上限，同時FT4在正常范圍內。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)是甲狀腺自身抗體的一種，是妊娠期母體發生甲狀腺功能減退或SCH的重要危險因素，TSH水平可能會受到TPOAb自身狀況的影響，且TPOAb自身狀況對左旋甲狀腺素(L-T4)治療效果的影響較為顯著[1]。孕早期TPOAb陽性者的子代智力和運動發育指數顯著下降，TPOAb滴度越高，下降幅度越大[2]。有報道[3]顯示，SCH增加了子代神經智力發育損害的風險，但研究并未根據孕婦TPOAb陽性或陰性進行分組分析。2012年我國首次發布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[4](以下簡稱指南)中指出，對于TPOAb陽性的SCH孕婦推薦給予L-T4治療，但對于TPOAb陰性者卻未給出明確意見，既不支持也不反對L-T4治療。TPOAb陰性SCH孕婦接受L-T4治療是否對子代智力發育有影響目前尚未見報道，現就此問題進行討論，報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性分析孕期在我院建立圍保手冊、2013年1月1日至2016年6月30日在我院住院分娩、子代在我院建立兒童保健卡的初產婦及其子代250例為研究對象。入選標準：①孕前甲狀腺血清學篩查指標正常，甲狀腺彩超無異常。②分娩時年齡20～35歲。③孕期未合并其他內外科疾病，無自身免疫性疾病，無甲狀腺疾病個人史和家族史。④父母及孕婦無碘缺乏地區居住史。⑤子代出生72 h內足底血篩查無先天性甲狀腺疾病。排除標準：孕8周前未接受L-T4治療，孕8周后接受L-T4治療者。根據指南征詢患者是否接受L-T4治療。孕8周前診斷為SCH(血清TSH為5.17～10.00 mIU/L，FT4為12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb陰性接受L-T4治療者129例(治療組)，TPOAb陰性、未接受L-T4治療者38例(未治療組)。選擇同期甲狀腺功能正常(血清TSH<2.5 mIU/L、FT4為 12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb陰性的初產婦及其子代為對照組。

1.2研究方法來我院首次圍保孕婦均建議行甲狀腺功能血清學(TSH、FT4和TPOAb)篩查，采用Roche公司試劑。所有孕婦均定期復查TSH、FT4和TPOAb，每4周一次。治療組根據檢查結果調整L-T4用量，保持TSH<2.5 mIU/L，分娩后停止服用。

1.3觀察指標收集3組孕婦及子代一般情況，包括分娩方式、孕婦及其配偶文化程度(統計分析時選文化程度高者)、分娩時孕婦年齡、胎兒孕周及新生兒體重等。3組孕婦子代在20～30月齡時檢測血清TSH、FT4，以及智力和運動發育情況。智力、運動發育情況采用湖南醫科大學設計修訂的貝利嬰幼兒發育量表中的智力量表和運動量表評價，測試由經培訓的兩名兒童保健醫生共同完成，以兩名醫生測試值的平均值計為最終評分。

1.4統計學處理采用SPSS 16.0，3組孕婦陰道分娩率、父母文化程度、分娩孕周的比較采用卡方檢驗，3組孕婦分娩年齡、新生兒體重，以及新生兒血清TSH和FH4水平、智力和運動發育評分的比較采用單因素方差分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組孕婦及其子代基本信息3組研究對象陰道分娩比例、父母最高文化程度、分娩年齡、分娩孕周及新生兒體重差異均無統計學意義(P>0.05)，見表 1。

表1 孕婦及新生兒基本信息

2.2 3組子代甲狀腺血清學指標的比較3組子代血清TSH和FT4水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組子代甲狀腺功能血清學指標的比較

2.3 3組子代智力和運動發育評分的比較3組子代智力發育和運動發育評分差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組子代智力及運動評分的比較

3 討論

妊娠后女性甲狀腺在多種激素刺激影響下產生一系列變化，若孕期婦女甲狀腺疾病診斷標準仍采用非孕期女性標準，勢必會造成一定的漏診和誤診，從而可能引起一定程度的漏治或過度治療[5]。妊娠12周前胎兒甲狀腺尚未發育，胎兒大腦發育需要的甲狀腺激素主要來自母體，母體甲狀腺功能異常則可能造成子代神經、智力發育異常。荷蘭學者[6]在2000年研究發現，孕早期SCH患者其子代心理發育指數減低。國內也有研究[7]顯示母親孕早期患SCH，其子代平均心理指數，特別是平均運動發育指數減低，且與孕婦TSH水平呈負相關，提示在孕早期TSH增高到一定程度則可能對子代智力發育造成一定影響。

2011年美國ATA及我國指南均指出SCH增加后代智力發育損害風險，推薦孕早期SCH患者TSH控制標準為迅速降至2.5 mIU/ L以下。甲狀腺疾病與居住地及生活方式有一定關系，不同地區不同實驗室標準不完全一致，因此各地區甲狀腺疾病診斷標準不完全一致。將TSH 2.5 mIU/L作為診斷SCH上限,專家意見不一。有學者提出TSH上限選擇2.5 mIU/L偏低，除了造成過度診斷外，對于SCH治療并無益處；另有學者則認為將標準定為2.5 mIU/L可以減少漏診率[8]。指南中給出不同試劑公司孕早期診斷SCH的TSH標準上限最高為5.17 mIU/L(Roche公司)，同時指出若TSH大于10 mIU/L，則治療同甲狀腺功能減退。為了減少因TSH診斷標準差異對研究結果造成的偏移甚至可能錯誤的結論，本研究選擇5.17 mIU/L

TPOAb是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的主要免疫指標，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退的危險因素。TPOAb陽性孕婦其不良妊娠結局增加，其子代智力和運動評分均低于TPOAb陰性孕婦的子代[10]。夏艷等[11]發現SCH孕婦合并TPOAb陽性或單純TPOAb陽性均可能對子代神經智力和運動發育造成一定影響。L-T4治療可以改善患者甲狀腺素水平，降低TPOAb水平[1]。指南中對TPOAb陽性的SCH孕婦明確提出建議L-T4治療，但針對TPOAb陰性SCH孕婦是否需要治療并未給出明確指導意見。

本研究結果顯示，3組孕婦子代智力和運動發育評分，以及血清TSH、FT4水平差異并無統計學意義，提示孕8周前SCH合并TPOAb陰性者是否采用L-T4治療并不影響子代智力、運動發育，但本研究子代年齡偏小，該結論還需要更大樣本量、更長時間的子代觀察來證實。胎兒大腦開始發育時間(孕12周)[12]與胎兒自身甲狀腺發育成熟時間(12～20周)[13]并不完全一致。鑒于甲狀腺素對胎兒大腦發育可能造成的影響，建議在孕12周前開始補充甲狀腺素，對于TPOAb陰性的SCH者可考慮告知目前研究結果，由患者自行決定是否接受L-T4補充治療。