腫瘤家族史對賁門腺癌患者術后預后的影響

雷玲玲，王獻增，魏錦昌，程 錕，李吉林，周福有，韓月霞)，李欣然)，趙學科)，李 貝)，宋 昕)，王建坡，王立東)

1)鄭州大學基礎醫(yī)學院病理學與病理生理學教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室；省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 3)林州市人民醫(yī)院胸外科 河南林州 456550 4)林州市食管癌醫(yī)院胸外科 河南林州 456592 5)林州市食管癌醫(yī)院病理科 河南林州 456592 6)安陽市腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽 455000 7)安陽市腫瘤醫(yī)院防治辦公室 河南安陽 455000

賁門腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是我國北方最常見的上消化道惡性腫瘤之一[1]，顯著的地域性分布差異和明顯的家族聚集現象是GCA突出的流行病學特征[2]，提示環(huán)境和遺傳因素在GCA發(fā)生中起重要作用。腫瘤家族史是重要的臨床表型之一，傳統(tǒng)上認為腫瘤家族史一定程度上反映了遺傳傾向。近年的研究[3-4]提示，腫瘤家族史和遺傳高易感基因有明顯的相關性，并與預后有關。由于GCA與食管癌發(fā)病區(qū)域一致[5]，我們以食管癌高發(fā)區(qū)為參照，依據中國食管癌流行病學調查結果，調整年齡與死亡率，將GCA死亡率在50/10萬以上的地區(qū)認定為GCA高發(fā)區(qū)，其他為低發(fā)區(qū)。區(qū)域劃分參照《食管癌》[6]。除患者為GCA外，連續(xù)3代有1例或1例以上患有GCA或其他上消化道腫瘤為GCA家族史陽性。本研究通過對比GCA高、低發(fā)區(qū)患者腫瘤家族史分布及其與患者術后預后的關系，探討腫瘤家族史對GCA術后預后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象3 088例接受根治術治療、經手術病理明確診斷為GCA患者的臨床診療、病理和隨訪信息均來自河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數據庫。病例納入標準：①接受GCA根治性手術治療。②患者來自安陽、南陽和新鄉(xiāng)等8家市級醫(yī)院，并且臨床病理信息齊全。③術后病理診斷為GCA。④隨訪資料完整。排除標準：①術前或術后接受過放療、化療或其他治療。②合并其他類型惡性腫瘤。③病例資料不完整。收集患者住院病歷信息，包括性別、年齡、地址、家族史、腫瘤長徑、切緣狀況、分化程度、病理診斷和隨訪信息等，并對其臨床及病理信息進行核對和補充。參照2009年美國癌癥聯(lián)合會與國際抗癌聯(lián)盟(AJCC-UICC)制定的第6版食管癌惡性腫瘤TNM分期標準進行分期。

1.2隨訪采用電話、入戶調查和村醫(yī)詢問等方式進行隨訪，患者出院后第一年每3個月隨訪1次，以后每年隨訪1次，截止時間為2018年8月。終點事件為死亡。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析。家族史陰性和陽性患者的性別、確診年齡、病理特征等的比較采用χ2檢驗；用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者的生存曲線并進行l(wèi)og-rank檢驗；采用Cox風險比例回歸模型篩選GCA患者術后預后的主要影響因素；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者臨床病理特征3 088例GCA患者中，男2 423例，女665例，男女比為3.6∶1。高發(fā)區(qū)2 315例，低發(fā)區(qū)773例，高低發(fā)區(qū)比例為3.0∶1。在高發(fā)區(qū)，家族史陰性和陽性患者腫瘤長徑、分化程度和TNM分期的分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在低發(fā)區(qū)，家族史陰性和陽性患者腫瘤長徑的分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2高、低發(fā)區(qū)GCA患者術后預后影響因素分析Kaplan-Meier生存分析結果見表2。結果顯示，在高發(fā)區(qū)，家族史陽性與陰性患者Kaplan-Meier生存曲線差異無統(tǒng)計學意義；在低發(fā)區(qū)，家族史陽性與陰性患者生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。

表1 高、低發(fā)區(qū)家族史陰性和陽性患者臨床病理特征的分布

表2 高、低發(fā)區(qū)不同臨床病理特征GCA患者Kaplan-Meier生存曲線的比較

2.3Cox回歸分析結果在高發(fā)區(qū)，腫瘤長徑、分化程度、TNM分期與家族史之間不存在共線性(容差分別為0.928、0.891、0.850；VIF分別為1.077、1.122、1.176)；在低發(fā)區(qū)，腫瘤長徑、TNM分期與家族史之間亦不存在共線性(容差為0.953、0.953，VIF為1.049、1.049)。將表2中有統(tǒng)計學意義的變量納入Cox回歸模型，變量賦值見表3。結果(表4、5)顯示：在高發(fā)區(qū)，確診年齡、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況和TNM分期是GCA患者術后預后的獨立影響因素；在低發(fā)區(qū)，家族史、術后切緣、TNM分期、確診年齡是GCA術后預后的獨立影響因素。

表3 變量賦值表

表4 高發(fā)區(qū)賁門腺癌患者 術后預后影響因素的Cox回歸分析結果

表5低發(fā)區(qū)賁門腺癌患者 術后預后影響因素的Cox回歸分析結果

變量βSEP HR(95%CI)確診年齡0.4350.105<0.0011.346(1.090～1.661)家族史0.2970.1070.0061.338(1.084～1.651)切緣狀況0.4900.1640.0031.632(1.183～2.251)TNM分期0.6580.094<0.0011.930(1.604～2.323)

3 討論

腫瘤發(fā)生發(fā)展是復雜的多步驟過程，受遺傳和環(huán)境的交互作用[7]。很多研究[8]表明腫瘤家族史陽性是腫瘤惡性程度的指標。有研究[9]結果顯示腫瘤家族史陽性的食管癌患者生存狀況好于陰性患者。本研究結果也顯示，在高發(fā)區(qū)，家族史不是GCA患者術后預后的獨立影響因素；但在低發(fā)區(qū)，家族史陽性是GCA患者術后預后的保護性因素。這一發(fā)現與大家認為家族史陰性患者總體遺傳作用、環(huán)境作用、心理作用(恐懼、擔憂等)等明顯小于家族史陽性患者，因而預后可能好于家族史陽性患者的假設剛好相反。該結果提示在高、低發(fā)區(qū)家族史陽性所代表的實際意義可能不同，高發(fā)區(qū)家族史陽性是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果，而低發(fā)區(qū)環(huán)境因素的作用很弱，所以高發(fā)區(qū)家族史存在更高的假陽性。導致高發(fā)區(qū)家族史假陽性的混雜因素的作用到底有多大，進一步了解患者的分子變化特征，進行分子分型將有助于揭示這一現象的機制[10]。另外，家族史陽性患者能更好更積極地了解GCA，并重視疾病的發(fā)生和發(fā)展，做好預防、早期篩查、早期診斷、積極治療等，同時在生活中也能注意飲食習慣，不喝酒吸煙、不吃過咸過燙食物、多吃瓜果、有良好的作息習慣、適當鍛煉等，這些也可能導致家族史陽性患者的術后預后好于陰性者。

綜上所述，本研究結果提示家族史陽性的GCA患者術后預后狀況優(yōu)于陰性患者；高發(fā)區(qū)有明顯家族史的人們更要特別注意飲食和生活習慣，更要定期做早期篩查。