HIV/AIDS預(yù)后的Aalen模型分析

張衛(wèi)萍,譚潔冰,施學(xué)忠,賈曉燦,夏振華,馮 宇,李一凡,楊永利

鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 鄭州 450001

隨著HIV/AIDS抗病毒治療(antiretroviral treatment, ART)的推廣，HIV/AIDS患者的生命得以延長(zhǎng)，年病死率呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)[1]。但是我國(guó)人口眾多，HIV/AIDS患者的絕對(duì)數(shù)依然龐大。根據(jù)2018年第二季度AIDS的最新疫情報(bào)告，我國(guó)HIV/AIDS現(xiàn)存活人數(shù)多達(dá)82萬，死亡人數(shù)將近26萬，HIV/AIDS的防治任務(wù)依然十分嚴(yán)峻[2]。

在艾滋病的預(yù)后研究中，Cox模型依然是最常用的方法，然而多數(shù)學(xué)者在應(yīng)用該方法時(shí)，假定自變量對(duì)結(jié)局變量的效應(yīng)恒定，未考慮是否滿足比例風(fēng)險(xiǎn)(proportional hazards，PH)假定。一個(gè)人從感染HIV到因AIDS死亡，一般需要10～11 a的時(shí)間[3]。在這個(gè)過程中，ART狀況、確診時(shí)病程、感染途徑以及基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)生存結(jié)局的影響可能會(huì)隨時(shí)間發(fā)生改變。若強(qiáng)行使用Cox模型進(jìn)行分析，結(jié)果會(huì)產(chǎn)生偏差[4]。對(duì)于不符合PH假定的協(xié)變量，常規(guī)的處理方法是在Cox模型中加入?yún)f(xié)變量與時(shí)間的交互項(xiàng)，但在實(shí)際研究中較難找到準(zhǔn)確的交互作用結(jié)構(gòu)形式；或者采用分層分析法，該方法要求以時(shí)依協(xié)變量作為分層因素而不是作為解釋變量進(jìn)行分析，因此無法探索其對(duì)生存結(jié)局的影響。Aalen[5-6]提出的加法危險(xiǎn)率模型又被稱為Aalen模型，可以處理具有時(shí)依協(xié)變量的數(shù)據(jù)。本研究采用Aalen模型分析HIV/AIDS確診時(shí)病程和ART對(duì)預(yù)后影響程度的時(shí)間變化趨勢(shì)，進(jìn)而探明ART的關(guān)鍵期。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象采用回顧性隊(duì)列研究的方法，收集河南省某艾滋病疫情高發(fā)地區(qū)1995年至2016年期間確診的14 906例HIV/AIDS患者的基線及隨訪信息，包括人口學(xué)資料、確診時(shí)病程、是否接受ART、感染途徑、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及生存狀況等。經(jīng)清洗和篩選，排除外籍地(n=35)、無隨訪信息(n=264)、邏輯錯(cuò)誤(n=26)以及無抗病毒治療信息(n=292)的患者，最終納入14 289例。以確證HIV陽性日期作為觀察起點(diǎn)，終點(diǎn)事件為死亡(全死因)，隨訪截止時(shí)間為2016年5月1日。

1.2模型簡(jiǎn)介

1.2.1 Aalen模型 Aalen模型基本公式為

基于權(quán)重函數(shù)計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量TST

TST是各時(shí)間點(diǎn)累積回歸系數(shù)估計(jì)值的加權(quán)總和，可以用來檢驗(yàn)各協(xié)變量有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若TST>0，表明協(xié)變量的整體效應(yīng)為危險(xiǎn)因素；反之，則為保護(hù)因素。

1.2.2 分段回歸模型 利用分段回歸模型[7]尋找累積回歸系數(shù)隨時(shí)間變化的拐點(diǎn)，其方程結(jié)構(gòu)如下：

其中，y為因變量，x為自變量，ε為隨機(jī)誤差，k為拐點(diǎn)，β1和β2分別表示拐點(diǎn)前后的回歸系數(shù)。基于最大似然法的原理求得拐點(diǎn)：分別計(jì)算每個(gè)自變量所給出的分段回歸模型似然值，若自變量在k處使得模型取得最大似然值，則k為拐點(diǎn)。通過Wald檢驗(yàn)判斷拐點(diǎn)前后回歸系數(shù)的差異性，其無效假設(shè)為β2-β1=0，若β2-β1≠0，則認(rèn)為拐點(diǎn)前后回歸系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理利用Microsoft Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，采用R 3.5.0和Empower Stats對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。利用Grambsch-Therneau檢驗(yàn)法并結(jié)合圖示法判斷PH假定是否成立；應(yīng)用Aalen模型分析調(diào)整混雜因素前后是否接受ART及確診時(shí)病程等因素對(duì)HIV/AIDS預(yù)后影響程度的時(shí)間變化趨勢(shì)；通過分段回歸模型尋找累積回歸系數(shù)隨時(shí)間變化的拐點(diǎn)，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象一般信息詳見表1。14 289例HIV/AIDS患者中，男性占53.6%，確診時(shí)年齡30～44歲者占52.1%，已婚有配偶者占67.3%，農(nóng)民占89.5%；56.4%的患者在首次確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展成AIDS，73.8%的患者通過血液傳播感染HIV，16.6%的患者在整個(gè)隨訪期間從未接受過ART，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL者占41.5%。

表1 HIV/AIDS患者一般信息

2.2Aalen模型分析結(jié)果Aalen模型分析結(jié)果見表2。在調(diào)整混雜因素前，確診時(shí)病程、是否接受ART、感染途徑以及基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)這4個(gè)變量對(duì)HIV/AIDS的預(yù)后有影響；調(diào)整性別、確診時(shí)年齡、文化程度、婚姻狀況和職業(yè)后，這4個(gè)變量對(duì)HIV/AIDS預(yù)后的影響仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

各變量圖示法PH假定結(jié)果見圖1。Grambsch-Therneau檢驗(yàn)結(jié)果表明，確診時(shí)年齡、文化程度、婚姻狀況、確診時(shí)病程、是否接受ART、感染途徑及基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均不滿足PH假定，不宜應(yīng)用Cox模型，因此采用Aalen模型進(jìn)行預(yù)后分析。

以生存時(shí)間為橫軸，以累積回歸系數(shù)為縱軸繪制累積回歸系數(shù)圖(圖2)，可以直觀反映協(xié)變量在各時(shí)段風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的變化趨勢(shì)。可以看出，接受ART的累積回歸系數(shù)隨時(shí)間的變化呈現(xiàn)非線性關(guān)系，且接受ART的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未接受ART者；分段回歸模型結(jié)果顯示，累積回歸系數(shù)在8 a(拐點(diǎn))之前下降趨勢(shì)明顯，其后平緩，拐點(diǎn)前后回歸系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=0.112，95%CI為0.109～0.115)。確診時(shí)處于AIDS階段的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于HIV感染者；分段回歸模型結(jié)果顯示，累積回歸系數(shù)在5 a(拐點(diǎn))之前上升趨勢(shì)明顯，其后平緩，拐點(diǎn)前后回歸系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-0.044，95%CI為-0.045～-0.044 )。

表2 HIV/AIDS患者預(yù)后影響因素Aalen模型分析結(jié)果

*：調(diào)整了性別、確診時(shí)年齡、文化程度、婚姻狀況和職業(yè)

A：性別：B：確診時(shí)年齡；C：文化程度；D：婚姻狀況；E：職業(yè)；F：確診時(shí)病程；G：感染途徑；H：是否接受ART；I：基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

圖1生存曲線

A：感染途徑；B：確診時(shí)病程；C：是否接受ART；D：基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)

3 討論

既往研究[8]發(fā)現(xiàn)是否接受ART是HIV/AIDS的預(yù)后影響因素，但是其對(duì)HIV/AIDS預(yù)后影響程度是否隨時(shí)間變化，目前未見報(bào)道。本研究通過回顧性隊(duì)列研究的方法，基于Aalen模型分析了HIV/AIDS預(yù)后影響因素的時(shí)間變化趨勢(shì)。研究結(jié)果顯示，接受ART的累積回歸系數(shù)在8 a之前下降趨勢(shì)明顯，其后平緩;說明ART可以降低HIV/AIDS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)生存結(jié)局的效應(yīng)主要體現(xiàn)在確診HIV陽性后的前8 a。ART主要通過抑制病毒復(fù)制，重建免疫功能，延緩疾病進(jìn)展，進(jìn)而延長(zhǎng)HIV/AIDS患者的生存時(shí)間[9]。因此，在HIV/AIDS防治工作中，應(yīng)鼓勵(lì)HIV/AIDS患者在確診后盡早并且堅(jiān)持接受ART。

本研究結(jié)果還顯示，確診時(shí)病程為AIDS的累積回歸系數(shù)在5 a之前上升趨勢(shì)明顯，其后平緩;說明確診時(shí)已發(fā)展成AIDS的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于HIV感染者。累積回歸系數(shù)圖顯示基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500個(gè)/μL的HIV/AIDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于<500個(gè)/μL者。基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，機(jī)體的初始狀態(tài)免疫功能越好，因此HIV/AIDS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。綜合確診時(shí)病程和基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)兩個(gè)因素對(duì)HIV/AIDS預(yù)后的影響，提示早診斷對(duì)改善HIV/AIDS預(yù)后也至關(guān)重要。由于本研究主要關(guān)注具有檢測(cè)結(jié)果的CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)后的影響，未檢測(cè)為混合型，其情況比較復(fù)雜，這部分患者的CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能<200個(gè)/μL，甚至比200個(gè)/μL的水平更低，這可能是造成曲線位于上方的原因。此外，通過血液傳播的患者有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這與既往的研究[10]結(jié)果一致。有研究[11]發(fā)現(xiàn)與通過性傳播感染的患者相比，通過血液傳播感染的患者血漿HIV載量較高，而CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，這可能是導(dǎo)致其死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的原因。值得注意的一點(diǎn)是，圖2A、D中曲線的末端變化劇烈，其原因尚不清楚，需進(jìn)一步考證。受資料來源的限制，本研究未深入分析ART依從性和持續(xù)時(shí)間對(duì)HIV/AIDS預(yù)后的影響。

總之，該研究主要探索了確診時(shí)病程和ART對(duì)HIV/AIDS預(yù)后影響程度的時(shí)間變化趨勢(shì)和ART治療的關(guān)鍵期，為HIV/AIDS的防治提供了依據(jù)。