一例膽汁淤積型藥物性肝損傷患者的病因分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

胡姍姍，石衛(wèi)峰，戚晨冬，李 琴，范國榮，顧圣瑩

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI涉及的藥物范圍廣泛，臨床表現(xiàn)類型多變，迄今缺乏客觀、特異的診斷指標(biāo)，使DILI的診斷和治療尤為困難[1]，因此，臨床藥師在DILI的預(yù)防或治療中有很大的發(fā)揮空間，本文通過1例臨床藥師參與的膽汁淤積型DILI患者的病因分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在參與臨床藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例報告

患者，男，41歲，于2017年12月19日無明顯誘因下出現(xiàn)尿色深黃如濃茶水樣，皮膚、鞏膜黃染，無發(fā)熱、無腹痛、無嘔吐，12月21日查肝功能示血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)142.3 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)56.4 U/L，堿性磷酸酶(ALP)258 U/L，血清γ谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)193.9 U/L,總膽紅素(DBIT)186.0 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)143.0 μmol/L。29日檢測銅藍(lán)蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨細(xì)胞病毒標(biāo)志物及自身抗體均為陰性，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常；MRCP檢查示肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張；CT示肝臟無明顯異常；既往無肝臟和膽道病史，每年體檢肝功能檢查結(jié)果均無異常值；無吸煙、飲酒史及毒物接觸史；否認(rèn)食物及藥物過敏史。詢問患者用藥史，知患者于2017年12月10日至12月20日期間，因感冒口服頭孢克肟分散片(湖南葫蘆娃藥業(yè)有限公司)0.1 g(2次/d)以及銀黃膠囊(云南通大生物藥業(yè)有限公司)0.9 g(3粒)/次(4次/d)。12月12日患者因腹瀉，臨睡前飲用100 g陳年的自釀楊梅酒(酒精度數(shù)不詳)，飲酒時間與頭孢克肟分散片和銀黃膠囊服藥時間間隔2.5 h。于21-27日在昆山市中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行抗炎保肝診療，因病情嚴(yán)重，其具體診療措施患者已無法描述。于28日轉(zhuǎn)診至我院消化科。

結(jié)合患者病史和相關(guān)實驗室檢查，初步排除其他原因引起的肝損傷，診斷為DILI。

患者入院后，予以保肝利膽等治療，具體藥物治療方案見表1。1月12日(D16)患者肝功能明顯改善，準(zhǔn)予出院，臨床藥師通過隨訪繼續(xù)關(guān)注患者治療進(jìn)展。患者出院后于1月13日入昆山市第一人民醫(yī)院繼續(xù)原方案抗炎保肝治療?；颊咧饕喂δ苤笜?biāo)的監(jiān)測結(jié)果見表2。

表1 患者住院期間的藥物治療方案

表2 患者肝臟生化指標(biāo)的變化情況

2 討論

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》[1]，DILI的診斷屬于排他性診斷?；颊呒韧鶡o肝病史、嗜酒史、毒物接觸史，HBV、HCV、HDV等相關(guān)病毒學(xué)指標(biāo)檢查為陰性，排除病毒性肝炎可能；相關(guān)免疫性指標(biāo)檢查均為陰性，排除免疫性疾病可能；MRCP檢查證實肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，排除阻塞性黃疸及膽管炎可能；CT示肝臟無明顯異常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常，排除肝臟占位的可能。每年例行的肝功能指標(biāo)均無異常值，結(jié)合患者病史和相關(guān)實驗室檢查結(jié)果，初步可以排除其他原因引起的肝損傷，故DILI可能性大。但并不排除發(fā)生率極低的疾病，由于患者后期按藥物性肝損治療，恢復(fù)良好，故本文僅討論DILI。

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)理事會(CIOMS)制定的標(biāo)準(zhǔn),DILI分為:①肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3 ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2 ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且5>R>2;R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。根據(jù)患者12月24日測定的肝功能結(jié)果,計算R值為1,符合膽汁淤積型DILI的診斷。

患者排他性診斷為DILI后，臨床藥師首先對該患者的用藥進(jìn)行問診和篩查，發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)病前服用過10 d的頭孢克肟分散片以及銀黃膠囊，此期間還飲過1次楊梅酒，需要通過因果關(guān)系評估來確定各藥物與肝損傷的相關(guān)性；其次，在臨床實踐中，臨床藥師從藥學(xué)角度給予醫(yī)師建議，優(yōu)化治療方案，從而使患者的癥狀得到了有效控制，發(fā)揮了藥師的作用；最后，對患者進(jìn)行用藥教育，提高了患者的依從性，促進(jìn)了臨床合理用藥。

2.1 DILI因果關(guān)系的評估 頭孢克肟屬第三代頭孢菌素，不良反應(yīng)(Adverse reaction,ADR)大多短暫而輕微，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹、蕁麻疹、藥物熱、瘙癢、頭痛及頭昏等。偶見不良反應(yīng)包括皮膚病變與關(guān)節(jié)疼痛、腎毒性、癲癇與動眼神經(jīng)危象以及心動過速等[2]。頭孢克肟分散片說明書(湖南葫蘆娃藥業(yè)有限公司)中不良反應(yīng)一項指出服藥后會導(dǎo)致“明確標(biāo)注”臨床檢查值異常：包括ALT升高(0.61%)，AST升高(0.45%)等，少見黃疸(<0.1%)”。Yilmaz等[3]報道，1例50歲女性患者因上呼吸道感染服用頭孢克肟治療5 d，出現(xiàn)食欲不振和腹痛，實驗室檢查：ALT 156 U/L(正常值<40 U/L)，AST 56 U/L(正常值<40 U/L)，GGT 281 U/L(正常值<55 U/L)，ALP、膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間均在正常范圍內(nèi)，最終被診斷為頭孢克肟導(dǎo)致的肝損傷。段歡歡等[4]回顧了2010年1月至2014年6月河南省安鋼總醫(yī)院頭孢克肟分散片不良反應(yīng)，216例不良反應(yīng)中17例肝膽系統(tǒng)損害(轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸)。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》[1]推薦的RUCAM量表，對頭孢克肟分散片進(jìn)行了RUCAM評分，評分結(jié)果為8，極可能是頭孢克肟分散片引起的肝損傷。根據(jù)RUCAM量表頭孢克肟分散片評分細(xì)則如下：①從用藥開始初次用藥5～90 d發(fā)病(+2)；②停藥開始<30 d(+1)；③停藥后180 d內(nèi)ALP下降>50%(12月21日ALP值為258 U/L，2月26日ALP值為88 U/L)(+2)；④無飲酒或妊娠(+0)；⑤年齡小于55歲(+0)；⑥伴隨用藥至發(fā)病時間相符合(-1)；⑦排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因(+2)；⑧肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明(+2)；⑨再用藥反應(yīng)，未再用藥(+0)?？傆嫷?分，總分意義判定：>8為極可能。

銀黃膠囊為金銀花和黃芩提取物，清熱解毒，可用于急慢性扁桃體炎、急慢性咽喉炎、上呼吸道感染。其不良反應(yīng)較少，僅有2例注射劑引起蕁麻疹的報道[5]，但未見其致肝損傷的相關(guān)報道。金銀花中的三萜皂苷類物質(zhì)具有保肝作用，可通過抵抗并抑制四氯化碳從而減輕肝臟損傷程度，而綠原酸成分有顯著的利膽功效[6]；耿廣琴等[7]證實，黃芩水煎液可通過減輕肝細(xì)胞DNA的損傷，減緩肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常變化，發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》推薦的RUCAM量表，對銀黃膠囊進(jìn)行了RUCAM評分，評分結(jié)果為5，可能是銀黃膠囊引起的肝損傷。根據(jù)RUCAM量表，銀黃膠囊評分細(xì)則如下：①從用藥開始初次用藥5～90 d發(fā)病(+2)；②停藥開始<30 d(+1)；③停藥后180 d內(nèi)ALP下降>50%(12月21日ALP值為258 U/L，2月26日ALP值為88 U/L)(+2)；④無飲酒或妊娠(+0)；⑤年齡<55歲(+0)；⑥伴隨用藥已知有肝毒性，且發(fā)病時間相符合(-2)；⑦排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因(+2)；⑧肝損傷反應(yīng)未知(+0)；⑨再用藥反應(yīng)，未再用藥(+0)?？傆嫷?分，總分意義判定為可能。

楊梅酒在釀造過程中可能產(chǎn)生甲醇，若甲醇含量偏高，會損害人體視神經(jīng)，過量可至失明或死亡[8]。但李曉娟等[9]研究發(fā)現(xiàn)，陳釀的楊梅酒中不含甲醇，而且該患者服藥之前飲用過楊梅酒，無視力模糊、頭暈等甲醇中毒癥狀，可以排除楊梅酒中殘余的甲醇引起肝損傷。

部分含有甲硫四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素類藥物與乙醇聯(lián)用可抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，使乙醛在體內(nèi)蓄積，可引起戒酒硫樣反應(yīng)，導(dǎo)致急性肝損傷[10]，這一過程稱雙硫侖反應(yīng)。頭孢克肟不含甲硫四氮唑側(cè)鏈，雖然聶忠江等[11]確診過2例頭孢克肟的雙硫侖反應(yīng)，但其誘發(fā)機(jī)制可能為5-羥色胺聚集毒性反應(yīng)，而5-羥色胺不會造成肝臟損傷。另外，患者服用楊梅酒后，未出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、胸悶氣短、心悸、呼吸困難等癥狀，因此不考慮頭孢克肟和楊梅酒同服誘發(fā)雙硫侖反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷。

根據(jù)以上分析，引起肝損傷的藥物極可能是患者在感冒期間服用的頭孢克肟分散片。頭孢克肟引起肝損傷的機(jī)制尚不清楚，有研究者認(rèn)為是類似于青霉素類藥物的超敏反應(yīng)。臨床上對頭孢菌素的腎毒性關(guān)注較多，而頭孢菌素類藥物也是引起DILI的一類主要抗感染藥物，蔡樂等[12]統(tǒng)計的572例抗感染藥相關(guān)的肝損傷中，頭孢菌素類藥引發(fā)的ADR有92例，引發(fā)頻次排在第2位，提示我們在臨床使用頭孢菌素類藥物時，應(yīng)加強(qiáng)患者臨床表現(xiàn)和肝功能的監(jiān)測。

2.2 保肝藥物方案的優(yōu)化 患者診斷為DILI時，可疑藥物已停用，給予熊去氧膽酸膠囊、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨注射液3種藥物保肝治療。2015年的《藥物性肝損傷診治指南》推薦膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸(UDCA)或腺苷蛋氨酸(SAMe)，前者作為細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)因子，有助于促進(jìn)受損的肝細(xì)胞的膽汁分泌；后者作為外源性的蛋氨酸，有助于肝功能的恢復(fù)和膽內(nèi)淤積膽汁的消退，陳鑒[13]比較了SAMe單用與聯(lián)合UDCA對膽汁淤積型DILI的治療效果，證實聯(lián)用能更有效降低患者的TBIL、DBIL、ALP水平(P<0.01)。另外，指南推薦甘草酸制劑用于輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，并且不推薦兩種以上保肝藥物聯(lián)合使用，故從保肝藥的作用特點、減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等角度出發(fā)，藥師建議精簡保肝藥物，僅用UDCA和SAMe進(jìn)行該患者的保肝治療，醫(yī)生采納該建議，停用甘草酸二銨注射液?；颊咧委熀?，氨基轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)下降，但黃疸指標(biāo)下降幅度較小，總體上肝功能各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)，病情逐漸好轉(zhuǎn)，說明保肝方案取得了相應(yīng)的療效。

2.3 用藥監(jiān)護(hù) 臨床藥師提醒護(hù)士甘草酸二銨注射液應(yīng)以10%葡萄糖注射液250 ml稀釋后緩慢滴注，并提醒醫(yī)生使用期間需監(jiān)測血壓以及血清鉀、鈉濃度，如果出現(xiàn)高血壓、血鈉潴留，應(yīng)立即停藥或適當(dāng)減量?；颊咦≡浩陂g，自訴腹脹、胃口不佳，醫(yī)生診斷為消化不良，給予酪酸梭菌活片調(diào)節(jié)腸道菌群，雷貝拉唑腸溶片抑酸以及枸櫞酸莫沙必利分散片促進(jìn)胃腸動力。另外，患者服用熊去氧膽酸膠囊利膽?？紤]患者同時服用4種消化系統(tǒng)藥物，而消化系統(tǒng)藥物飯前飯后服用藥效有差別，因此藥師對患者進(jìn)行如下用藥指導(dǎo)：每日對患者進(jìn)行藥學(xué)查房，告知患者：①熊去氧膽酸膠囊需要按時用少量水送服，建議飯中服用，可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌；②酪乳酸梭菌活菌片為活菌制劑，需要陰涼處儲存冷藏保存，建議飯后0.5 h服用，切勿用超過40 ℃的水送服，也不要將裸片長時間暴露在空氣中；③雷貝拉唑腸溶片清晨空腹服用，整粒吞服，不可咀嚼；④枸櫞酸莫沙必利分散片建議飯前0.5 h服用，有利于促進(jìn)胃腸蠕動，幫助消化。

此外，臨床藥師特別關(guān)注患者用藥后有無不良反應(yīng)發(fā)生。熊去氧膽酸膠囊以及甘草酸二銨均可能導(dǎo)致消化道癥狀以及輕度皮疹，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸易出現(xiàn)輕度晝夜節(jié)律紊亂、夜間入睡困難等情況，因此，詢問患者用藥后是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、難以入睡或者皮膚瘙癢等不適。本例患者在住院治療期間積極配合治療方案，出院后也及時接受隨訪，用藥后未發(fā)生不良反應(yīng)，但因黃疸消退緩慢而表現(xiàn)焦慮，臨床藥師告知患者膽汁淤積型DILI相對預(yù)后良好[14],一般在停藥3個月至3年恢復(fù)[15],患者治療時間較短，無需因未完全康復(fù)而焦慮。

出院時，藥師對患者進(jìn)行用藥教育，包括以下幾個方面：①出院后應(yīng)嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥，不可隨意終止，3個月后復(fù)查肝功能，并定期監(jiān)測(每半年)；②出院后如出現(xiàn)惡心、厭油、皮膚瘙癢、黃染、大便變淺、肝部不適等情況[16-17]時請及時就醫(yī)，以免錯過最佳診治時機(jī)；③藥物和酒精易發(fā)生相互作用，如雙硫侖反應(yīng)，囑咐患者服藥期間嚴(yán)禁飲酒及含酒精類飲品；④患者今后不可自行服用藥物，發(fā)生疾病時應(yīng)及時就醫(yī)，并告知醫(yī)生有藥物性肝損傷的病史。

3 總結(jié)

通過參與本例DILI的臨床治療，臨床藥師對DILI有了較全面的認(rèn)識，也在治療過程中發(fā)揮了積極的作用。首先臨床藥師根據(jù)患者個體化情況如既往用藥史、發(fā)病時間及發(fā)病特點來判斷藥物與疾病的相關(guān)性，協(xié)助病因和可疑肝損傷藥物的診斷；其次，臨床藥師在藥物治療過程中密切關(guān)注患者的病情變化，針對患者的病情提出合理化建議，優(yōu)化保肝治療方案；最后，臨床藥師對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育，消除患者對疾病與藥物治療的疑慮，提高了其用藥依從性。由此可見，臨床藥師通過發(fā)揮自身的藥學(xué)所長，在DILI的治療中可以成為醫(yī)師臨床藥物治療的合作者，也是保障民眾用藥安全不可替代的中堅力量。