丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇的59例不良反應的案例分析

李雄飛，陳勁松，劉 琦，謝作常，胡 偉，田少斌

0 引言

腦部興奮性過高的神經(jīng)元突然、過度的重復放電，導致腦功能突發(fā)性、暫時性紊亂，臨床表現(xiàn)為短暫的感覺障礙，肢體抽搐，意識喪失，行為障礙或植物神經(jīng)功能異常，稱為癲癇(Epilepsy)發(fā)作?？煞执蟀l(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作和精神運動性發(fā)作等，具有間歇性、短時性和刻板性的共同特點。癲癇嚴重影響著人們的身體機能和生活質(zhì)量，是一種對自身危險性較高的疾病[1-3]。丙戊酸鈉作為一種廣譜的抗癲癇藥物，具有良好的耐受性，但在使用過程中可能會出現(xiàn)不良反應，甚至會出現(xiàn)致命性的不良反應[4-5]。美國FDI藥品檢測網(wǎng)中刊登出丙戊酸鈉可導致肝中毒、胎兒畸形及胰腺炎三項不良反應的警告消息[6]。為減輕丙戊酸鈉帶來的嚴重不良反應，在長時間的臨床積累方面，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉與抗躁狂的左乙拉西坦聯(lián)合使用，能有效降低單純使用丙戊酸鈉帶來的嚴重不良反應[7-8]。另外，兩種藥物聯(lián)合使用，在理論上具有較好的臨床效果[9-10]。為研究丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇時出現(xiàn)的一系列不良反應、引發(fā)的因素以及應對措施，筆者對我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料及出現(xiàn)的不良反應等相關情況進行歸納分析，尤其對使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦病例的不良反應進行具體分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例癲癇患者，其中男785例，女239例，將上述患者作為臨床試驗的研究對象。使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料，并將上述患者的入院情況、診斷資料、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的血液濃度、病情變化、不良反應及相關情況進行歸納分析，尤其對使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應進行具體分析。

1.2 方法 注射用丙戊酸鈉溶液(國藥準字H20084540;江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)每次靜注400 mg，2次/d。左乙拉西坦片[國藥準字J20160085;優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司]根據(jù)35～40 mg/kg計算，1 500～2 500 mg/d，分2～3次服用。

對患者的基本情況、既往病史、用藥情況、癲癇控制程度、丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦?jié)舛冗M行歸納分析，其中血液中的丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦?jié)舛韧ㄟ^高效液相色譜儀測得。重點對患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應及其臨床表現(xiàn)進行詳盡的分析及總結(jié)。不良反應關聯(lián)性評價及等級劃分參照《國家藥品不良反應監(jiān)測中心的藥品不良反應評價標準》進行判定。

2 結(jié)果

2.1 不良反應的類型及臨床表現(xiàn) 在1 024例癲癇患者的病歷資料中判斷為丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應的患者有59例，其系統(tǒng)/組織及主要的臨床表現(xiàn)如表1所示。

2.2 患者發(fā)生不良反應的時間及人群分布 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦發(fā)生不良反應59例，其中男47例(6.0%)，女12例(5.0%)；在上述不良反應中，由丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦所致不良反應人群基本情況分布如表2所示。由表2可知，兒童發(fā)生藥物不良反應的比例較低，僅為3.4%，但兒童對藥物不良反應較為敏感，僅在用藥后25 min即表現(xiàn)出藥物的不良反應癥狀，這可能由于兒童血腦屏障的通透性較強，藥物容易透過血腦屏障在腦組織中沉積，進而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應。其次是青少年人群，發(fā)生藥物不良反應的比例分別為10.2%和11.8%，且分別在用藥后78 min和62 min發(fā)生藥物不良反應。值得注意的是，中老年人群用藥后發(fā)生不良反應的比例最高，分別為35.6%、39.0%。在用藥到產(chǎn)生藥物不良反應時間方面，由于中老年人群血腦屏障的通透性較差，分別在用藥后116 min和133 min發(fā)生藥物不良反應。因此，發(fā)生藥物不良反應的患者大多為中老年人群，且從用藥到發(fā)生藥物不良反應的時間較長。

表1 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應累及的系統(tǒng)/組織和主要的臨床表現(xiàn)(例)

表2 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦所致不良反應人群基本情況分布

2.3 不良反應與血藥濃度的關系 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦有效治療的血液濃度范圍為50～100 μg/ml，在本研究的59例不良反應樣本中，31例(52.5%)不良反應患者的血藥濃度在50～100 μg/ml，另外，還有12例(20.3%)不良反應患者的血藥濃度<50 μg/ml，15例(25.4%)不良反應患者的血藥濃度>100 μg/ml，表明患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦時的血藥濃度雖然處于正常值，但仍有可能發(fā)生不良反應。

2.4 不良反應對用藥依從性的影響 對患者進行丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療后的不良反應樣本中，不良反應癥狀主要體現(xiàn)在藥物對患者的免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的不良影響，同時，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦產(chǎn)生的不良反應也使患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生一定程度的功能性紊亂。但患者認為注射該種防癲癇藥物能有效抑制病情的發(fā)展，能保證正常生活，最終權衡利弊后選擇丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦繼續(xù)治療。

2.5 不良反應的轉(zhuǎn)歸 本研究中的59例不良反應患者均在天門市人民醫(yī)院神經(jīng)外科治療，出現(xiàn)不良反應的患者中，皮膚過敏反應6例(10.2%)，經(jīng)過停藥并進行脫敏治療后，患者留院觀察1周，確認恢復后出院；內(nèi)分泌系統(tǒng)15例(25.4%)，經(jīng)過酌情減輕丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的劑量，并在神經(jīng)外科進行為期15 d的治療后，留觀3 d，確認恢復后出院；神經(jīng)系統(tǒng)34例(57.6%)，經(jīng)過酌情調(diào)配丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的配合比例，并在神經(jīng)外科進行為期1個月的治療后，留觀1周，確認恢復后出院；其他罕見不良反應(大小便失禁)4例(6.8%)，經(jīng)過停藥，并在神經(jīng)外科進行為期1周的治療后，留觀3 d，確認恢復后出院。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦的不良反應癥狀 對患者實施丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療3 d左右出現(xiàn)了不同類型的不良反應癥狀，患者不良反應癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)病變、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、皮膚過敏反應、大小便失禁以及肝中毒。

3.1.1 神經(jīng)系統(tǒng)病變 本研究中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變的例數(shù)最多，共34例，占總不良反應患者的57.6%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為易激動、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、人格改變、思維異常，特別是患者表情冷淡、煩躁等。產(chǎn)生上述不良反應主要機制：①丙戊酸鈉能抑制腺苷酸環(huán)化酶的合成及活性，若影響到錐體外系、皮質(zhì)層或小腦中環(huán)磷酸腺苷的合成及代謝時，就會引起患者眩暈、頭疼、嗜睡、乏力以及共濟失調(diào)等癥狀，特別對患者小腦神經(jīng)影響較大；②丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦可能會影響肉堿的攝入、活性、合成及代謝，使患者的肉堿血濃度降低，并且使患者的能量代謝受阻，其主要表現(xiàn)為面部表情冷淡、煩躁等癥狀。綜上，在患者康復后第1次復檢時，醫(yī)生應該對患者的神經(jīng)系統(tǒng)進行全面復檢，并及時檢測患者的血藥濃度，將患者的藥物攝入量盡可能降至最低，以減輕患者的不良反應癥狀。

3.1.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂 本研究中發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應15例，占總不良反應患者的25.4%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能異常，且不一定伴隨有血碘濃度的增高。從發(fā)病機理上來講，左乙拉西坦可阻礙碘化物進入甲狀腺，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥[11]，多以促甲狀腺激素(TSH)升高為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)T3和T4的相應下降，嚴重者出現(xiàn)黏液性水腫等。甲狀腺功能異常的不良反應在說明書中并未列出，且前期沒有明顯的癥狀和體征，因此，容易被精神科醫(yī)師忽略。但在內(nèi)分泌科，已有使用該藥治療甲亢等的報道[12-13]。

3.1.3 皮膚過敏反應 在本研究中發(fā)生皮膚過敏反應6例，占總不良反應患者的10.2%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、水泡及表皮松懈、瘙癢疼痛，有時還會伴隨低熱。皮疹消退后多無色素沉著。過敏體質(zhì)的患者首次接觸到丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，機體并不會產(chǎn)生過敏的癥狀，但是體內(nèi)會產(chǎn)出一種特異抗體，當這種特異性抗體積累到一定數(shù)量時，如果再次接觸到這種抗原，特異性抗體便會與其相結(jié)合，使機體介質(zhì)細胞脫顆粒，釋放多種介質(zhì)，從而產(chǎn)生一系列過敏癥狀。

3.1.4 不良反應引起的大小便失禁 本研究中共發(fā)生皮膚過敏反應4例，占總不良反應患者的6.8%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后，主要表現(xiàn)為患者夜間容易不自主排泄大小便，或排解大小便不受自己所控。由丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引發(fā)的逼尿肌括約肌功能協(xié)同失調(diào)，有時可發(fā)生兩種不同類型的尿失禁。一類是在逼尿肌收縮過程中外括約肌出現(xiàn)持續(xù)性痙攣而導致尿潴留，隨后引起充溢性尿失禁。另一類是由上運動神經(jīng)元病變引起的尿道外括約肌突然發(fā)生無抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收縮)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反應引起的肝中毒 本研究中有1例患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦后主要表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、黃疸、肝功能指標中轉(zhuǎn)氨酶異常升高，并時常伴有水腫，轉(zhuǎn)入ICU治療17 d，采取肝臟排毒、血液透析等治療措施，患者病情趨于穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入普通病房留觀數(shù)天。關于丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦對肝臟組織損害的理論假設，都是基于生化反應，或者是由丙戊酸鈉代謝毒性產(chǎn)物Δ4-VPA引起，但到目前為止，仍然沒有一種理論能完全解釋所有肝損害的臨床特征。文獻闡述其發(fā)生機制為特異質(zhì)反應，與劑量無關[14]。另有研究指出，丙戊酸鈉會引起特異質(zhì)不良反應如肝中毒、胰腺炎[15]。本研究所收集的59例不良反應的樣本中，出現(xiàn)較為嚴重的不良反應分別為大小便失禁和肝中毒患者各1例，其中大小便失禁患者的用藥期為6個月，患者年齡為32歲，患者用藥期間的血藥濃度為89.6 μg/ml；其中肝中毒患者用藥期為16個月，患者年齡為47歲，患者用藥期間的血藥濃度為114.5 μg/ml。

3.2 丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應的危險因素 從丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引起不良反應的特點和機制來看，神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)為丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦引發(fā)不良反應的主要區(qū)域，其次不良反應還表現(xiàn)在皮膚過敏反應、大小便失禁以及肝中毒等。其引發(fā)不良反應的患者年齡主要為55～70歲。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇可有效抑制癲癇發(fā)作的傳播，加強機體內(nèi)神經(jīng)抑制作用。但在藥物引起的不良反應方面，醫(yī)師應加強關于丙戊酸鈉類抗癲癇藥物不良反應癥狀的識別意識，并做好患者對自身病情的主訴記錄和分析，以便于及時預防和遏制不良反應的發(fā)生和惡化。一旦出現(xiàn)疑似丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦不良反應癥狀時，在必要時應實時監(jiān)測患者的血藥濃度，并對患者的神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能進行復查。