利巴韋林是“魔鬼”還是“天使”？

張明珠

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀(jì)七十年代在國外上市。我國研制的利巴韋林于八十年代上市。近年來，關(guān)于利巴韋林的臨床應(yīng)用尤其是安全性問題，受到了廣泛關(guān)注。

有的醫(yī)生認(rèn)為利巴韋林有濫用趨勢，應(yīng)該加強(qiáng)管控；也有觀點(diǎn)認(rèn)為利巴韋林經(jīng)濟(jì)有效，不應(yīng)摒棄。本文重點(diǎn)梳理利巴韋林的7大問題，為其合理使用提供參考。

一、利巴韋林的藥理作用

利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥，在體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長的作用。

利巴韋林的作用機(jī)制尚不完全明確，目前通常認(rèn)為：利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，通過抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受抑。

二、利巴韋林的安全性問題

利巴韋林被認(rèn)為是“魔鬼”，最主要的原因就是它的安全性問題。

2006年，國家藥品不良反應(yīng)信息通報（第11期）就曾警示利巴韋林的安全性問題，其最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1～2周內(nèi)可能出現(xiàn)血紅蛋白下降、紅細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降，其中約10%的病人可伴隨心、肺方面的副作用。

此外，生殖毒性也是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。大量研究表明，在暴露于利巴韋林的所有種屬的動物中均已證實(shí)，利巴韋林有明顯的致畸和（或）殺胚胎的毒性作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的畸形有顱、腭、眼、四肢、頜、骨骼及胃腸道畸形，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的增加而增加，胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林還可導(dǎo)致睪丸毒性。

世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)報告有8600余例（截止2006年），涉及不良反應(yīng)26000余例次（1例可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)）；不良反應(yīng)表現(xiàn)有胎兒異常、畸形、腫瘤、溶血性貧血等。

1988年至2006年5月，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的病例報告共 1315例，主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，過敏性反應(yīng)等；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關(guān)病例報告。

美國食品藥品監(jiān)督管理局妊娠藥物分級中利巴韋林為最危險的X級，其說明書明確提示孕婦和有可能懷孕的婦女禁用。且由于少量藥物經(jīng)乳汁排泄，對嬰兒有潛在的危險，不推薦哺乳期婦女使用利巴韋林，必須用藥時需暫停哺乳，乳汁也應(yīng)丟棄。

三、廣譜抗病毒≠廣泛有效

利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，因此很多病毒性疾病都以此為理由用藥，但其藥品說明書適應(yīng)證主要是呼吸道合胞病毒（RSV）引起的疾病。

《中國藥典臨床用藥須知（2010年版）》指出：利巴韋林不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。

另外，雖然利巴韋林對丙型肝炎病毒（HCV）無抑制作用，但可增加干擾素對丙型肝炎病毒的療效。證據(jù)較強(qiáng)的適應(yīng)證列舉如下（詳見表1）。

因此，對于上述病毒性疾病可考慮給予利巴韋林治療，若無相應(yīng)的病毒感染證據(jù)或病毒感染可能性較低則不推薦用藥。

四、可否用于手足口病？

手足口病是由腸道病毒引起的傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種（型），其中以柯薩奇病毒A16型（Cox A16）和腸道病毒71型（EV71）最為常見。

有文章稱利巴韋林不能用于手足口病，確實(shí)，《手足口病診療指南（2010年版）》未載入任何抗病毒藥物治療。2014年，美國疾控中心發(fā)布手足口病預(yù)防建議：手足口病無特殊治療方法，發(fā)熱及疼痛可使用非處方退熱藥或止痛藥，也并未提及抗病毒治療。

但是2011年手足口病臨床專家組制定的《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》（以下簡稱《共識》）指出，目前尚無確切有效的抗EV71病毒藥物，利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制EV7l復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用。

可見，利巴韋林用于手足口病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分，但是，如果患兒癥狀較重，治療的利大于弊，感染病毒類型為EV71型，那么不妨按照上述《共識》一用，具體用法為10mg/（kg·d）～15mg/（kg·d），分2次靜脈滴注，療程3～5天。

五、可否用于感冒？

普通感冒病毒的病原學(xué)地位突出，其中以鼻病毒最常見（30%～50%），其次為冠狀病毒（10%～15%）、RSV（5%）、副流感病毒（5%）、腺病毒（<5%）和腸道病毒（<5%）等。

目前，尚無專門針對普通感冒的特異性抗病毒藥物。《普通感冒規(guī)范診治的專家共識》和《特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識》均認(rèn)為，普通感冒為自限性疾病，以對癥治療為主，無需使用抗病毒藥物治療。而且，過度使用抗病毒藥物有明顯增加相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。

對于流行性感冒的治療，雖然體外實(shí)驗(yàn)顯示利巴韋林具有抗流感病毒作用，但由于利巴韋林的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床關(guān)于利巴韋林治療流感的研究資料較少，且現(xiàn)有的多數(shù)研究顯示利巴韋林治療流感療效不確切。

《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）》和《合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識（2016年）》推薦的抗流感病毒藥物有神經(jīng)氨酸酶抑制劑（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）和M2離子通道阻滯劑（金剛烷胺和金剛乙胺），并無利巴韋林。因此，不推薦利巴韋林用于普通感冒和流行性感冒。

六、可否用于兒童急性感染性腹瀉？

兒童急性感染性腹瀉的病因多為病毒感染，以輪狀病毒、諾如病毒最為常見，細(xì)菌病原包括大腸埃希菌屬、彎曲菌屬、沙門菌屬以及志賀菌屬等。

我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，小兒腹瀉每年有兩個發(fā)病季節(jié)高峰，一個高峰為6～8月，主要病原為致瀉性大腸埃希菌和痢疾桿菌，另一高峰為10～12月，主要病原為輪狀病毒。利巴韋林用于兒童急性感染性腹瀉，尤其是輪狀病毒性腸炎在部分地區(qū)仍較為普遍。

《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》指出，無論何種病因所致的急性感染性腹瀉，治療方法主要為補(bǔ)液治療（口服補(bǔ)液鹽、靜脈補(bǔ)液）以預(yù)防和治療水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、飲食治療、藥物治療等。尚無針對引起胃腸道感染的病毒的藥物，抗病毒應(yīng)用于急性腹瀉病的治療無證據(jù)，不推薦應(yīng)用。

《桑福德抗微生物治療指南（第46版）》（2016）也指出，輪狀病毒是世界各地嬰兒和兒童腹瀉的首位病因，無抗病毒治療藥物，但口服補(bǔ)液能挽救生命。

因此，利巴韋林不能用于兒童急性感染性腹瀉。

七、注射劑可否霧化？

部分地區(qū)有采用利巴韋林注射劑霧化吸入的用法。

翻閱《霧化吸人療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識（2016）》（以下簡稱《共識》），其中列舉的兒童呼吸道常見疾病的霧化治療方案無利巴韋林。該《共識》還指出，靜脈制劑中常含有防腐劑如酚、亞硝酸鹽等，吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作；非霧化制劑的藥物無法達(dá)到霧化顆粒要求，無法通過呼吸道清除，可能在肺部沉積，從而增加肺部感染的發(fā)生率，不推薦霧化使用。

《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013修訂）》中也寫道，吸入利巴韋林治療RSV所致CAP嬰兒的有效性仍存在爭議，考慮到氣溶膠管理、該藥對健康護(hù)理提供者潛在的毒性作用及其療效等問題，不推薦用于RSV肺炎治療。

《桑福德抗微生物治療指南（第46版）》（2016）指出，霧化吸入利巴韋林可用于兒童和成人重癥呼吸道合胞病毒感染，霧化吸入利巴韋林+RSV免疫球蛋白可用于免疫受限成人（HSCT）。

人衛(wèi)版《兒科學(xué)》（第8版）記載，毛細(xì)支氣管炎如診斷系病毒感染，可用利巴韋林靜滴或霧化吸入。

人衛(wèi)版《藥理學(xué)》（第8版）認(rèn)為，利巴韋林治療呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎效果最佳，通常以小顆粒氣霧劑給藥，其他大多數(shù)病毒感染則通過靜脈給藥治療。

非霧化制劑霧化吸入屬于超說明書用藥，上述證據(jù)中的霧化應(yīng)為正規(guī)霧化劑型。利巴韋林注射劑霧化風(fēng)險較大，不推薦霧化吸入，臨床應(yīng)根據(jù)給藥途徑選擇對應(yīng)的劑型。

綜上所述，利巴韋林的使用應(yīng)當(dāng)合理看待，不應(yīng)盲目濫用，也不應(yīng)過分妖魔化。合理用藥，選對適應(yīng)證和用法就是好藥！（編輯 冀青艷）