基于國家藥品抽驗工作的中成藥質(zhì)量和安全問題分析△

劉靜，王翀，馮磊，朱炯，戴忠，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中成藥是以中藥飲片為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，為了預(yù)防及治療疾病的需要，按規(guī)定的處方和制劑工藝將其加工制成一定劑型的中藥制品，是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準的商品化的中藥制劑。中成藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，其質(zhì)量直接關(guān)系到臨床用藥的安全性與有效性。

藥品抽驗是對上市后藥品質(zhì)量總體水平和狀態(tài)的全面考察，能為藥品的質(zhì)量監(jiān)管提供科學依據(jù)[1-2]。藥品抽驗通過法定標準檢驗與探索性研究兩部分工作的開展來對藥品質(zhì)量進行研究與評價，其中探索性研究是以問題為導(dǎo)向，以排查質(zhì)量風險為目標，具體涉及藥品安全性、真實性、有效性和均一性等方面的研究，有利于全面分析與評價藥品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)可能影響藥品質(zhì)量與安全的因素及隱患，為進一步強化對上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)管、不斷提高上市后藥品安全有效和質(zhì)量水平的可控、保障公眾的用藥安全提供有力的技術(shù)支撐。筆者以2017—2018年全國中成藥品種國家抽驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合具體品種實例對發(fā)現(xiàn)的主要質(zhì)量安全問題進行匯總并提出有關(guān)建議，以更好地保障人民用藥的安全與有效。

1 國家藥品抽驗中成藥基本情況

2017—2018年，國家藥品抽驗中成藥品種分別為40、42個，與歷年品種數(shù)相當(見圖1)；全國31個省、自治區(qū)、直轄市分別抽取9787、9037批次樣品，較往年提高近1倍(見圖1)。抽樣環(huán)節(jié)均以經(jīng)營單位為主，此外還涉及生產(chǎn)單位和醫(yī)療機構(gòu)抽樣。劑型以口服制劑為主，涉及片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等，以及外用制劑、膏劑等多種傳統(tǒng)劑型與新劑型。檢驗依據(jù)涉及《中華人民共和國藥典》(《中國藥典》)、衛(wèi)生部部頒標準、國家藥品監(jiān)督管理局局頒標準、國家藥品監(jiān)督管理局補充檢驗方法等。

注：A.抽驗品種數(shù)；B.抽樣批數(shù)。圖1 2014—2018年國家藥品抽驗中成藥品種基本信息

2 質(zhì)量安全情況評價

從法定標準檢驗的結(jié)果來看，2017—2018年國家藥品抽檢中成藥品種的合格率高達96%～100%，表明質(zhì)量狀況良好，但進一步深入的探索性研究所揭示的問題表明總體質(zhì)量一般。這是由于標準檢驗結(jié)果可以在一定程度上反映藥品的質(zhì)量，但由于中成藥處方的復(fù)雜性，現(xiàn)行標準難以全面評價藥品質(zhì)量并發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量問題。因此，在國家藥品抽驗工作中，除法定標準檢驗外，各承檢單位還需要以原料藥和制劑的質(zhì)量問題為導(dǎo)向，圍繞藥品的安全性、真實性、有效性和均一性等方面開展進一步深入的探索性研究，從而更為全面、有效地評價中成藥產(chǎn)品質(zhì)量。

3 主要問題分析

中成藥生產(chǎn)主要涉及原料藥、輔料、生產(chǎn)工藝及包裝等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)相關(guān)因素都會影響到中成藥的質(zhì)量。通過對2017—2018年全國中成藥國家抽驗品種探索性研究的結(jié)果進行梳理歸納，發(fā)現(xiàn)原料藥質(zhì)量和生產(chǎn)工藝是影響中成藥質(zhì)量的主要問題。

3.1 原料藥質(zhì)量問題

原料藥是中成藥生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，其質(zhì)量狀況將會直接影響藥品質(zhì)量，尤其是中藥材來源復(fù)雜，采收季節(jié)、產(chǎn)地、貯藏、炮制等都會直接影響藥品的質(zhì)量及其安全性和有效性[3-5]。近年來，在中成藥品種的國家藥品抽驗工作中，也對不少品種從生產(chǎn)企業(yè)收集的原料藥進行了質(zhì)量考察，發(fā)現(xiàn)主要問題有摻偽、染色、非藥用部位使用、外源性有毒有害物質(zhì)殘留等。

3.1.1 摻偽 由于資源短缺或因價格原因，近年來多基原品種摻偽混用的現(xiàn)象時有發(fā)生。例如《中國藥典》2015年版一部規(guī)定柴胡來源于傘形科植物“北柴胡”或“南柴胡”，但本品用藥較混亂，基原不清，常有摻偽問題。廣東省藥品檢驗所在對小柴胡顆粒處方中君藥柴胡的探索性研究過程中，調(diào)研發(fā)現(xiàn)市場流通量較大的是藏柴胡；為明確是否存在藏柴胡摻偽的問題，通過尋找、確認藏柴胡特征成分柴胡皂苷K，建立液質(zhì)聯(lián)用檢測方法，基于樣品檢驗結(jié)果，建立了相關(guān)的補充檢驗方法，以打擊藏柴胡摻偽的違規(guī)行為。

《中國藥典》2015年版一部收載的貝母類藥材有川貝母、平貝母、浙貝母、湖北貝母、伊貝母等，其中川貝母按性狀不同又分為野生松貝、青貝、爐貝和栽培品。貝母類藥材鑒定是公認的難題，加之目前川貝母與其他貝母價格差異懸殊，因此較常發(fā)現(xiàn)摻偽現(xiàn)象[6-9]。河北省藥品檢驗研究院對川貝枇杷制劑研究了基于代謝組學分析技術(shù)的不同川貝母差異性，并建立了基于化學計量學的生物堿類成分特征圖譜以及基于對照制劑的生物堿類成分含量分析，依據(jù)綜合檢測結(jié)果明確了部分樣品中存在川貝母摻偽或投料不足的問題。

針對山銀花代替或摻偽金銀花投料生產(chǎn)的問題，在小兒咳喘靈制劑、金銀花系列制劑研究過程中，以山銀花所含灰氈毛忍冬皂苷乙、川續(xù)斷皂苷乙等皂苷類成分為指標，建立了相應(yīng)的高效液相色譜或液質(zhì)聯(lián)用分析方法，發(fā)現(xiàn)有企業(yè)樣品存在金銀花混雜山銀花投料的問題。

人參歸脾丸處方中含有人參，研究過程中發(fā)現(xiàn)有異常樣品并確定異常成分為擬人參皂苷F11，進一步采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測器法(HPLC-ELSD)同時建立了人參專屬性成分人參皂苷Rf的鑒別方法和西洋參專屬性成分擬人參皂苷F11的檢查方法，結(jié)果有企業(yè)樣品檢出擬人參皂苷F11，存在西洋參替代人參投料的現(xiàn)象。

樹脂類藥材的松香摻偽危害嚴重，主要是因為松香中所含松香酸具有一定毒性，目前發(fā)現(xiàn)的涉及松香摻偽的藥材主要有乳香、沒藥、血竭、沉香等樹脂類藥材，并相繼建立了有關(guān)中成藥品種中松香酸檢查項補充檢驗方法[10-11]。隨著這些補充檢驗方法的頒布和實施，可以看到2017—2018年中成藥品種松香摻偽的問題得到有效控制。

目前市場上驢皮供應(yīng)緊張，價格高漲，因而有部分企業(yè)存在以牛皮、馬皮投料生產(chǎn)阿膠的情況。山東省食品藥品檢驗研究院建立了女金丸中阿膠驢皮特征肽定性鑒別方法、牛皮源成分和馬皮源成分的補充檢驗方法，為打擊阿膠摻偽或替代投料的問題提供了有力的科學依據(jù)。

3.1.2 染色 近年來染色原料藥進入生產(chǎn)環(huán)節(jié)導(dǎo)致中成藥檢出染料的現(xiàn)象仍有發(fā)生。由于這些中藥染料種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不斷變化，且多為有害化工染料，對人體健康存在嚴重安全隱患。因此，國家藥品監(jiān)管部門相繼批準了一系列補充檢驗方法作為這些問題藥品認定的技術(shù)依據(jù)[12-13]。此外，目前中藥染色的檢測技術(shù)方法研究較為深入，涵蓋經(jīng)典的薄層色譜方法和現(xiàn)代的高效液相色譜及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)[14-16]，為準確定性染料種類以及相應(yīng)補充檢驗方法的建立提供了科學依據(jù)與參考。

2017—2018年國家藥品抽驗中的個別中成藥品種中檢出染料，主要涉及金胺O、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、亮藍、莧菜紅和酸性紅73。隨著近年來國家藥監(jiān)部門對染色問題的監(jiān)管與重視，檢出情況整體較往年明顯改善。

3.1.3 非藥用部位使用問題 柴胡用藥較混亂，基原不清，也常有非藥用部位混用的問題。銀柴制劑探索性研究過程中，通過薄層色譜法發(fā)現(xiàn)有企業(yè)提供的個別批次柴胡中混有地上部分。

此外，近年來處方中含有貴細藥材的個別品種有發(fā)現(xiàn)非藥用部位使用的現(xiàn)象。以骨刺片為例，由于其處方中含有貴細藥三七，因三七莖葉資源豐富、價格便宜，鑒于往年國家藥品抽驗工作中曾發(fā)現(xiàn)存在以三七莖葉代替或部分代替三七投料的問題，因此重點對原料藥三七的真實性進行了探索性研究，結(jié)果顯示實驗樣品批次中均未檢出三七莖葉特有成分人參皂苷Rb3，表明這些樣品不存在三七莖葉非藥用部位使用的問題。

3.1.4 外源性有毒有害物質(zhì)殘留問題 外源性有毒有害物質(zhì)殘留通常涉及重金屬及有害元素、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、二氧化硫殘留等。目前，盡管中成藥國家藥品標準中尚無有害物質(zhì)殘留的限量標準，但考慮到這些有害物質(zhì)殘留與藥品安全性密切相關(guān)，因此近年來國家藥品抽驗中成藥品種基本都開展了此項研究，結(jié)果一般參考中藥材的限量標準或藥用植物及制劑綠色行業(yè)標準作為判斷標準。

3.1.4.1 重金屬及有害元素 以牛黃清胃丸為例，檢測樣品中鉛、砷、汞超標率分別為12%、12%、14%，個別樣品嚴重超出擬定限度[17]。小兒咳喘制劑中發(fā)現(xiàn)鉻、鎳超標。綜合2017—2018年國家藥品抽驗中成藥品種重金屬及有害元素的檢測結(jié)果來看，主要涉及鉛、砷、汞超標，存在一定風險，提示中成藥中重金屬及有害元素超標問題不容忽視，應(yīng)進一步加強控制。

3.1.4.2 真菌毒素類 目前真菌毒素的檢測以黃曲霉毒素為主。2017—2018年國家藥品抽驗中的個別中成藥品種，如開胸順氣丸、啟脾制劑的個別批次黃曲霉毒素超限，總體情況表明黃曲霉毒素殘留的風險控制效果良好，有個別品種檢出赭曲霉素A。此外，對于處方中含有陳皮、酸棗仁、土鱉蟲等易污染黃曲霉毒素的藥材及制劑應(yīng)持續(xù)關(guān)注真菌毒素問題。

3.1.4.3 農(nóng)藥殘留 2017—2018年國家藥品抽驗中的個別中成藥品種，如加味逍遙丸、通竅鼻炎片的個別批次檢出有機氯農(nóng)藥殘留超限，表明中成藥中農(nóng)藥殘留總體情況較好，但對于易受病蟲害侵擾的中藥材或全粉入藥制成的中成藥應(yīng)注意農(nóng)藥殘留檢測。

3.1.4.4 輻照殘留 2017—2018年中成藥品種國家抽驗結(jié)果顯示，僅個別品種如加味逍遙丸、女金丸、炎立消制劑等存在不同程度的輻照滅菌處理，輻照滅菌對制劑安全性、有效性的影響尚待進一步研究。

3.2 輔料問題

隨著藥品抽驗工作的開展，輔料的問題已引起重視與關(guān)注。近年的藥品抽驗結(jié)果顯示輔料方面的問題主要涉及蜂蜜和防腐劑，應(yīng)予以關(guān)注、考察并規(guī)范。其中，在考察人參養(yǎng)榮制劑輔料煉蜜時發(fā)現(xiàn)，不同煉制工藝會導(dǎo)致5-羥甲基糠醛含量差異大，水蜜丸制丸中的烘干過程會致其含量升高，表明工藝不統(tǒng)一的問題有待規(guī)范。在對石淋通制劑輔料蔗糖研究時發(fā)現(xiàn)有企業(yè)投料食用白砂糖。此外，在對五味子系列制劑、銀翹解毒合劑、川貝枇杷制劑等6個品種防腐劑檢測時發(fā)現(xiàn)，主要有非法添加防腐劑、實際使用防腐劑種類與說明書不符以及超量使用防腐劑3種問題。

3.3 生產(chǎn)工藝存在的問題

3.3.1 未按處方投料的問題 在考察黃芩投料情況時，利用黃芩飲片與提取物中黃芩苷含量的差異，建立了小柴胡顆粒中黃芩提取物的液相色譜-紫外檢查方法，采用漢黃芩苷與黃芩苷峰面積的比值限度，可明確黃芩投料是否按法定工藝生產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個別企業(yè)采用提取物代替飲片投料。

通便靈膠囊經(jīng)薄層色譜法篩查，并經(jīng)顯微鑒別確證有企業(yè)樣品檢出番瀉葉顯微特征，表明存在原料未經(jīng)提取直接添加番瀉葉粉末投料的情況。

對于處方含有貴細中藥如人參、牛黃等的品種而言，由于原料價格昂貴、資源短缺，可能會導(dǎo)致出現(xiàn)不投料或少投料的現(xiàn)象。例如人參養(yǎng)榮丸/膏，通過利用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)測定人參皂苷Rg1、Re、Rb1的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)所用人參原料質(zhì)量差或存在投料不足的情況。

此外，中成藥品種以多藥味處方為主，而執(zhí)行標準難以全面控制各處方藥味投料情況。往年藥品抽驗工作中發(fā)現(xiàn)對于執(zhí)行標準中未規(guī)定鑒別項的部分中藥存在未投料現(xiàn)象，未規(guī)定含量測定項的部分中藥存在少投料現(xiàn)象，因此需要通過深入的探索性研究才能全面反映這些中成藥品種的真實質(zhì)量。以骨刺片為例，研究人員采用經(jīng)典的薄層色譜法建立了處方中桂枝、威靈仙、延胡索和骨碎補4味中藥的鑒別方法，檢測結(jié)果表明部分企業(yè)在這4味中藥的投料方面存在問題，不排除其對現(xiàn)行標準尚未規(guī)定檢測項目的中藥未嚴格按照處方量投料的可能[18]。鑒于骨刺片多藥味、多成分的特點，研究還采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立了同時測定15種成分含量的方法，檢測結(jié)果進一步驗證了薄層色譜法所反映的問題。

3.3.2 交叉污染的問題 有企業(yè)的啟脾制劑樣品中檢出非處方成分黃芩苷，表明企業(yè)生產(chǎn)線存在交叉污染的情況。

3.3.3 改變工藝的問題 有企業(yè)的啟脾制劑樣品檢出苯酚與對羥基苯甲酸乙酯，表明企業(yè)擅自改變工藝，違規(guī)添加上述抗氧化劑與抑菌劑。

3.4 包裝問題

近年來，隨著藥品抽驗工作的開展，包裝材料對制劑質(zhì)量的影響已引起重視與關(guān)注。有品種考察發(fā)現(xiàn)不同包裝材料對同一品種、同一包裝材料對不同品種的影響不同，特別是揮發(fā)性成分含量高、易潮解或含對水、熱、光等不穩(wěn)定的品種，應(yīng)重視包裝材料對藥品質(zhì)量影響的研究。以開胸順氣丸為例，有1批樣品水分測定結(jié)果超限，經(jīng)調(diào)研該企業(yè)原先所用包裝材料為雙向拉伸聚丙烯/雙向拉伸聚丙烯珠光膜，阻隔性差易造成藥品吸潮導(dǎo)致水分超標，反饋現(xiàn)已將包裝材料改為聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜，增加了包裝材料氣密性，有利于藥品的儲運。

4 有關(guān)建議

4.1 源頭控制

原料藥、輔料是中成藥產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，特別是中藥飲片原料非常復(fù)雜，其質(zhì)量狀況將會直接影響藥品的質(zhì)量及其安全性和有效性。因此，建議加強源頭控制，只有從生產(chǎn)源頭的基礎(chǔ)物質(zhì)抓起，嚴格把關(guān)，才能更好地保證合格、優(yōu)質(zhì)的原輔料應(yīng)用于中成藥生產(chǎn)。

4.2 過程控制

中成藥的質(zhì)量與其生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。質(zhì)量是療效的保證，也是工藝的體現(xiàn)。目前，中成藥仍以粗提取制劑為主，工藝水平相對較低，生產(chǎn)過程控制對保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要。

國家藥品抽驗工作要求以發(fā)現(xiàn)問題為導(dǎo)向，以排查質(zhì)量風險為目標，檢驗中發(fā)現(xiàn)的問題線索在防控中成藥質(zhì)量風險中發(fā)揮了重要作用，提供了有力的技術(shù)支持。藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。因此，藥品質(zhì)量必須在生產(chǎn)過程中控制，把質(zhì)量不合格的因素和引起質(zhì)量不一致的因素處理在生產(chǎn)過程中，控制原料、輔料、包裝材料及工藝條件，對每一個環(huán)節(jié)進行嚴格的質(zhì)量控制，以保證藥品質(zhì)量，保證人民用藥安全與有效。