眼底微血管特征與腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

張金文，卓緣圓，周玉梅，鄧 容，閆 兵，劉遠(yuǎn)聲，楊卓欣*

（1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2．深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033）

腦血管病已經(jīng)占據(jù)我國死因首位，其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率已經(jīng)成為我國乃至全球性公共衛(wèi)生問題[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是各種危險(xiǎn)因素長期作用于腦血管導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)改變的客觀體現(xiàn)，是腦卒中的危險(xiǎn)因素之一，已有多種基于顱內(nèi)動脈粥樣硬化的腦卒中預(yù)測模型[2]，眼底微血管可使用視網(wǎng)膜成像技術(shù)直接清晰觀察到，視網(wǎng)膜血管與大腦血管具有相同的起源、相似的解剖學(xué)、生理學(xué)和胚胎學(xué)特征，且血-視網(wǎng)膜屏障與血-腦屏障類似。現(xiàn)在有大量研究證明視網(wǎng)膜血管變化獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素與腦血管疾病相關(guān)，但具體的相關(guān)程度仍不是很清楚[3]。本研究選擇腦卒中患者為研究對象，探討其顱內(nèi)動脈粥樣硬化與眼底微血管特征的相關(guān)性，為疾病的預(yù)測、預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月～2018年9月在深圳市中醫(yī)院針灸科住院的腦卒中患者136例作為研究對象，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)2017年《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南》及《中國腦出血診治指南（2014）》[4-5]，①急性起病；②局灶性神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力或麻木，言語障礙等），少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③癥狀和體征持續(xù)時(shí)間不限（當(dāng)腦CT或MRI影像學(xué)顯示有責(zé)任梗死病灶或出血病灶時(shí)），或持續(xù)24 h以上（當(dāng)缺乏責(zé)任病灶時(shí)）；④顱內(nèi)動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版腦動脈粥樣硬化篩查規(guī)范[6]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；②經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的卒中患者；③合并有肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及骨關(guān)節(jié)病的患者；④精神障礙或嚴(yán)重癡呆者；⑤存在意識障礙、眼部疾病等而不能獲取合格視網(wǎng)膜圖像者。

本研究獲深圳市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選的患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 方法

1.4.1 臨床資料的采集

詳細(xì)記錄所有患者的基本信息（發(fā)病年齡，性別，體重指數(shù)，既往病史，吸煙史，飲酒史，家族史），腦卒中類型、血壓、血糖、血脂、腎功能等信息。

1.4.2 視網(wǎng)膜圖像的采集與處理

所有患者均在入院1周內(nèi)采集視網(wǎng)膜圖像，采用Canon CR-2 AF Non-Myd Retinal Camera 采集視網(wǎng)膜圖像，采用自動化視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)（The Automatic Retinal Image Analysis，ARIAS，Patent No.US8787638B2）進(jìn)行眼底圖像分析[7-9]，所有的連續(xù)變量都是用像素單位的ImageJ來測量和量化的。擬測量的視網(wǎng)膜微血管參數(shù)：①管徑：視網(wǎng)膜中央動脈直徑（CRAE）和視網(wǎng)膜中央靜脈直徑（CRVE），及CRAE與CRVE比值A(chǔ)VR。②血管形態(tài)：血管彎曲度（Tortuosity）、微血管狹窄（Arteriole-venous Nicking）、小動脈閉塞（Arteriole occlusion）③血管分支：分叉系數(shù)（Bifurcation coefficients，BC），動脈分叉系數(shù)（BCA）和靜脈分叉系數(shù)（BCV）。④動靜脈分支角度：小動脈/大動脈分叉度（Aasym）、小靜脈/大靜脈分叉度（Vasym）、小動脈分支角度（Aangle）、小靜脈分支角度（Vangle）⑤滲出（Exudates）、出血（Hemorrhage）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）、百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

的危險(xiǎn)因素。而兩組在血壓水平，血脂四項(xiàng)（甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白），血清尿素、尿酸及肌酐方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組臨床一般情況比較

2.1 基本情況

共納入在我院連續(xù)就診的資料完整的腦卒中患者136例，根據(jù)CTA或MRA是否顯示顱內(nèi)動脈粥樣硬化分為顱內(nèi)動脈粥樣硬化組（93例）和非顱內(nèi)動脈粥樣硬化組（43例，既對照組）；顱內(nèi)動脈粥樣硬化組平均年齡（58.880±10.707）歲，對照組平均年齡（51.395±11.282）歲，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示年齡增長是卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化

2.2 兩組眼底微循環(huán)各項(xiàng)指標(biāo)比較

顱內(nèi)動脈粥樣硬化組小靜脈/大靜脈分叉度顯著高于對照組（P=0.032＜0.05），顱內(nèi)動脈粥樣硬化組動脈分叉系數(shù)顯著低于對照組（P=0.017＜0.05），提示顱內(nèi)動脈粥樣硬化組小動脈/大動脈分叉度及動脈分叉系數(shù)與腦卒中患者是否伴有顱內(nèi)動脈粥樣硬化密切相關(guān)。兩組在管徑、血管形態(tài)、出血、滲出等方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 兩組眼底微循環(huán)特征的單因素分析

2.3 顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)特征的多因素logistic回歸分析

在多因素分析中我們采用逐步回歸，引入交互效應(yīng)，結(jié)果顯示較大的視網(wǎng)膜中央動脈直徑與腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)（OR=16.206，95%CI=1.131-232.168，P=0.040＜0.05）；視網(wǎng)膜中央靜脈直徑雖與腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化關(guān)系較小，但和年齡交互后，相關(guān)性有增強(qiáng)的趨勢（OR=0.988，95%CI=0.976-1，P=0.047＜0.05）；微血管狹窄（OR=0，95%CI=0-0.001，P=0.025＜0.05）與顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)性較弱，但與年齡交互后，相關(guān)性增強(qiáng)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.488，95%CI=1.348-8.822，P=0.01＜0.05）；小動脈閉塞by年齡（OR=1.246，95%CI=1.027-1.511，P=0.025＜0.05）及小靜脈/大靜脈分叉度by小動脈分支角度（OR=39493602454.254，95%CI=50.679-30776731819782600000.000，P=0.020＜0.05）與顱內(nèi)動脈粥樣硬化呈正相關(guān)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入模型中檢驗(yàn)通過的變量并繪制眼底微血管特征評估腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的ROC曲線（圖1），ROC曲線下面積為0.887，靈敏度92.5%，特異度為68.4%，表明該模型具有良好的評估能力。

表3 腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化多因素前進(jìn)法logistic回歸分析

圖1 眼底微血管特征評估腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的ROC曲線

3 討 論

中國腦血管病患病率呈上升趨勢，2016年GBD（Global Burden of Disease Study）公布的數(shù)據(jù)顯示[10]，中國對于腦卒中可控危險(xiǎn)因素的研究存在不足，加強(qiáng)腦卒中危險(xiǎn)因素控制以及一級預(yù)防是目前中國預(yù)防腦卒中流行面臨的首要問題。顱內(nèi)動脈包括大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、椎動脈顱內(nèi)段以及基底動脈。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是急性腦血管病的重要要發(fā)病基礎(chǔ)之一，在我國和亞洲人群中尤為突出。目前顱內(nèi)動脈粥樣硬化及腦卒中的影像學(xué)檢查依賴于CT、MR等大型設(shè)備，價(jià)格昂貴，不適用于普通人群的篩查，因此有必要尋求一種敏感度及準(zhǔn)確度較高、花費(fèi)少的檢查手段。視網(wǎng)膜成像技術(shù)現(xiàn)已成熟，自動化視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)能深度識別視網(wǎng)膜圖像多種微血管特征，使得我們進(jìn)一步挖掘眼底微血管特征與腦血管疾病的相關(guān)性成為可能。

在本研究納入的136例腦卒中患者中，合并有顱內(nèi)動脈粥樣硬化者93例，經(jīng)單因素分析顯示，年齡是腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能因?yàn)殡S著年齡增大各危險(xiǎn)因素作用于血管的時(shí)間更長。腦卒中的危險(xiǎn)因素也包括高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、高血清肌酐水平[11-13]，這可能是本研究單因素分析中兩組患者此類指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。在眼底微血管特征方面，較高的小動脈/大動脈分叉度及較低的動脈分叉系數(shù)是腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，而在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)小動脈/大動脈分叉度與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)[6]，也有研究證實(shí)眼底微血管特征可用于區(qū)分腦卒中亞型[14]。在前期的研究中發(fā)現(xiàn)眼底微血管特征中視網(wǎng)膜中央動、靜脈直徑及比值，靜脈分叉系數(shù)，血管彎曲度，出血，滲出，小動脈閉塞在腦卒中患者與非卒中患者中存在顯著差異[7]，本研究顯示視網(wǎng)膜中央動脈直徑與腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化呈正相關(guān)，視網(wǎng)膜中央經(jīng)脈直徑與腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)性較弱，另有國外研究顯示視網(wǎng)膜靜脈直徑增粗，而不是視網(wǎng)膜小動脈直徑變細(xì)，與中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[15]，因此視網(wǎng)膜中央動脈、靜脈直徑在腦血管疾病中的具體應(yīng)用還需要更進(jìn)一步的大樣本研究。

總之，眼底微血管特征具有一定的評估腦卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化的作用，在臨床上可以參考借鑒，今后我們將進(jìn)一步研究顱內(nèi)動脈粥樣硬化的程度及狹窄部位與眼底微血管特征的相關(guān)性，進(jìn)一步挖掘更多的與腦血管病相關(guān)的眼底微血管特征，以期建立更完善的腦卒中預(yù)警模型。