頭孢哌酮/ 舒巴坦所致不良反應分析

趙小琳

（德陽市人民醫院，四川 德陽 618000）

0 引言

頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成產生殺菌作用。舒巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，單獨應用時對奈瑟菌和不動桿菌有抗菌活性，對青霉素耐藥的細菌產生的多種β-內酰胺酶有不可逆的抑制作用，可保護頭孢哌酮免受β-內酰胺酶水解，二者聯用時具有明顯的協同作用[1]。頭孢哌酮/舒巴坦抗菌譜廣，在體外對革蘭陽性需氧菌（如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌等）、革蘭陰性需氧菌（如大腸埃希菌、克雷伯桿菌、腸桿菌等）、厭氧菌（如革蘭陰性桿菌、革蘭陽性和革蘭陰性球菌等）均有較好活性，因此臨床上廣泛用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎等腹腔內感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚和軟組織感染等。隨著臨床使用增多，不良反應監測中心收集的關于臨床不良反應（adverse reaction, ADR）也隨之增多。故對我院不良反應監測中心2018 年全年收集的頭孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbtam, CPZ/SB）的不良反應病例進行分析，以求為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以不良反應監測中心收集的關于頭孢哌酮/舒巴坦的29 例不良反應病例為調查研究資料，按照中國藥品不良反應監測中心制定的不良反應判斷標準[2]，對患者一般資料、不良反應臨床表現及構成、不良反應轉歸、不良反應對原患疾病的影響等情況進行分類統計。

2 結果

2.1 一般情況

在29 例頭孢哌酮/舒巴坦所致的不良反應病例中，男性患者16 例（55.17%），女性患者13 例（44.83%），性別分布無明顯差異。患者最小年齡21 歲，最大年齡103 歲，平均年齡59.35±20.81 歲。發生不良反應、的患者年齡分布總體符合正態分布特點，其中60-80 歲年齡段的不良反應發生率最高，占總體比例的41.40%，發生率居第二位的年齡段為41-60 歲，發生率為27.59%。詳細情況見表1。

表1 患者一般資料

2.2 患者用藥劑量

患者的給藥途徑均為靜脈滴注，給藥劑量為各大疾病診療指南推薦的常規使用量，舒巴坦每日最大劑量均不超過4g。

2.3 既往用藥過敏史、皮試情況及原患疾病

既往青霉素過敏史患者2 例（6.90%），氨茶堿過敏史患者1 例（3.45%），無食物、藥物過敏史患者20 例（68.97%），過敏史不詳的患者6 例（20.69%）。

納入統計的29 例患者中，未行頭孢哌酮/舒巴坦皮試的患者5 例（17.24%），皮試陰性患者24 例（82.76%）。

2.4 原患疾病情況統計

納入29 例中，呼吸系統感染的患者共計19 例（65.52%，包括肺部感染、大葉性肺炎、吸入性肺炎、支氣管擴張伴感染等），泌尿系統感染的患者2 例（6.90%，包括盆腔炎、尿路感染），腹腔感染患者2 例（6.90%，如腹膜炎等），其他類感染（20.69%，如鼻竇炎等）。

2.5 不良反應發生時間

患者使用頭孢哌酮/舒巴坦發生不良反應的時間存在差異，共有7 例（24.14%）不良反應發生在藥物靜脈輸注過程中，22 例（75.86%）不良反應發生在藥物輸注完成后。輸注中發生的不良反應類型主要為胃腸系統反應（如惡心、嘔吐等）和過敏樣反應（如心慌、氣促、寒戰）、心血管系統反應（血壓升高等）。輸注完成后的不良反應類型主要為皮疹、瘙癢等。

2.6 不良反應的表現及構成

頭孢哌酮/舒巴坦所致不良反應中，排名第1位的是皮膚及其附件損害，共計20 例次（57.14%），主要表現為皮疹、瘙癢、潮紅、瘀斑。其中最為嚴重表現為膿皰性皮疹，后經藥物治療情況好轉。排名2、3 位的不良反應為過敏樣反應（5 例次，17.24%）和胃腸系統反應（5 例次，17.24%），過敏樣反應的表現主要為寒戰、發熱、心悸。詳細情況見表2。

2.7 不良反應的轉歸

頭孢哌酮/舒巴坦所致的29 例不良反應中，共有5 例（17.24%）治愈，23 例（79.31%）好轉，因患者出院情況不詳1 例（3.45%）。其中出現躁狂和語言障礙不良反應的患者停藥經神經內科會診治療后好轉，未再出現躁狂和語言障礙的情況。ADR 轉歸情況不詳的患者主要表現為四肢過敏性紫癜伴散發皮疹，因患者強烈要求出院最終轉歸不詳。

表2 頭孢哌酮舒巴坦所致不良反應表現及構成

表3 不良反應的轉歸

2.8 不良反應對原患疾病的影響

發生不良反應的29 例患者中，24 例（82.76%）患者停用該藥或停用所有懷疑藥品后即好轉或痊愈，部分患者使用抗過敏藥物或治療性藥物后也能好轉，對原患疾病疾病影響不顯著。其中5 例（17.24%）患者因不良反應發生導致病程延長，住院時間增加。見表4。

表4 不良反應對原患疾病的影響

3 討論

頭孢哌酮/舒巴坦為三代頭孢菌和β-內酰胺酶的復合制劑，聯合使用時可以防止頭孢菌素被β-內酰胺酶水解，增加了頭孢哌酮對于β-內酰胺酶的穩定性。其抗菌譜廣，適用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內感染、敗血癥、腦膜炎、骨骼及關節感染等。

3.1 不良反應類型

頭孢哌酮/舒巴坦已知的不良反應包括胃腸道反應（輕度腹瀉、惡心、嘔吐等）、過敏樣反應（皮疹、藥物熱、蕁麻疹等）、血液系統反應（中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、低凝血酶原血癥等）、肝臟功能異常（轉氨酶升高、膽紅素增高、尿素及肌酐升高等）、發熱、寒戰、靜脈炎等。本研究中除已知不良反應外，還可見新的不良反應，因此應當引起重視。

3.1.1 皮膚及其附件損害

本研究的29 例不良反應病例中，皮膚及其附件發生損害的不良反應居首位，其中以皮疹、瘙癢居多，與說明書中記載一致。該類不良反應基本發生在藥物輸注完成后，患者對于該類不良反應多能忍受。皮疹及瘙癢在停藥后或使用抗敏藥物后均能緩解，對于原患疾病影響不明顯。其中1 例患者表現為四肢出現過敏性紫癜樣表現，瘀斑高出皮面，壓之不退，在使用維生素C 注射液、葡萄糖酸鈣注射液靜脈滴注后有所緩解。但該例患者因要求出院，后轉歸不詳。過敏性紫癜發生可能與頭孢哌酮化學結構中的N-甲基硫代四唑（MTT）基團相關，該基團可消耗體內的維生素K，影響凝血因子合成，并且頭孢哌酮通過肝腸循環排泄在胃腸道，對胃腸道正常菌群有抑制作用，影響維生素K 生物合成[3]。過敏性紫癜最常見表現為皮膚瘀斑，嚴重的可表現為消化系統癥狀（如腹痛、腹瀉、便血甚至胃腸道出血）和泌尿系統癥狀（如血尿、蛋白尿）和關節積液等癥狀[4]。因此出現過敏性紫癜的不良反應應當及時醫治，避免出現消化系統、泌尿系統等癥狀。

3.1.2 過敏樣反應

本研究中的過敏樣反應主要表現為寒戰、發熱、心悸等情況，共計5 個例次。該類不良反應多發生在藥物輸注過程中，處置主要為立即停止輸液藥物，并更換輸液通路，嚴重的過敏樣反應醫師及時推注腎上腺素和地塞米松，避免患者出現血壓降低等休克情況。該類不良反應多為速發型，對于老年患者或過敏體質患者若發現不及時，或未及時搶救，可能出現危及生命安全的情況。因此用藥期間密切監測患者的情況，及時有效處置對于保障患者用藥安全極其重要。

3.1.3 胃腸道系統損害

本研究發現胃腸道系統損害占頭孢哌酮/舒巴坦所致不良反應例次總數的14.29%，主要表現為惡心、嘔吐、脹氣和腹瀉。惡心、嘔吐等反應主要發生在藥物輸注過程中，嘔吐物主要為胃內容物，停止輸液后給予患者止吐護胃的處理后，胃腸道反應基本可得到改善。發生該類不良反應的患者最終情況都好轉，未出現加重。

3.1.4 神經系統損害

本研究中出現神經系統損害的臨床表現多為頭痛，嚴重的1 例患者出現了躁狂和語言障礙的情況。該例患者因肺部感染入院治療使用頭孢哌酮/舒巴坦，既往并無精神病史和家族遺傳史，不良反應時間在用藥后第4 天。經神經內科、心身醫學科、感染科等科室會診后，停用頭孢哌酮/舒巴坦，并予阿普唑侖0.2mg po qn、奧氮平2.5mg po qn 治療，經治療4 天未再出現躁狂和語言障礙的情況。既往未見頭孢哌酮/舒巴坦導致躁狂、語言障礙的不良反應報道。有文獻報道頭孢類抗菌藥物引起中樞神經系統不良反應與腎功能密切相關[5-8]。腎功能不全的患者發生頭孢菌素腦病的原因包括：（1）腎功能不全的患者內生肌酐清除率降低，藥物排泄減少易導致蓄積中毒；（2）腎功能不全的患者腎小球濾過率偏高，白蛋白易通過腎小球濾出，因此血漿蛋白水平降低，游離藥物濃度偏高；（3）急性腎功能不全時血腦屏障的完整性被破壞，藥物通過血腦屏障進入腦脊液的機率增大；（4）個體差異導致的藥物敏感性偏高。該例患者為84 歲高齡患者，本身可能存在腎功能不全的問題，而頭孢哌酮/舒巴坦本身主要經過腎排泄。藥代動力學研究表明，所給劑量的約25%頭孢哌酮和84%舒巴坦都隨尿排泄，余下的頭孢哌酮經膽汁排泄[9]。因此對于高齡老年患者在用藥前進行腎功監測并合理調整藥物劑量和頻次，可以避免該類不良反應的發生。

3.1.5 心血管系統損害

本研究中有1 例血壓升高的不良反應。該例患者在輸注頭孢哌酮/舒巴坦的過程中突然出現面部、四肢潮紅，伴有嘔吐，查體心率118 次/分，血壓116/51mmHg。醫師立即停止輸液，給予酒石酸美托洛爾25mg 口服，復測心率74 次/分，血壓142/68mmHg。因患者嘔吐頻繁后給予甲氧氯普胺10mg 肌肉注射止吐。該例不良反應發生在患者用藥4 天以后，因此醫師懷疑與藥物靜脈滴注的速率相關，后減慢藥物滴速未再發生不良反應。因此為避免頭孢哌酮/舒巴坦導致的心血管不良反應，應當適當調節藥物的滴速，不宜過快。

3.1.6 其他不良反應

其他不良反應還包括頭孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能異常和關節疼痛，可能與頭孢哌酮影響維生素K 合成及代謝相關。

3.2 不良反應的防治

3.2.1 重視患者的過敏史

盡管納入研究的患者既往出現過敏反應比例較低（10.34%），但仔細詢問患者的過敏史，尤其是青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物的不良反應，有助于提高醫師、護士在給藥期間的警惕性，避免因為主觀原因而延誤搶救。因此用藥前仔細詢問患者的食物、藥物過敏史，對于保障患者安全用藥必不可少。

3.2.2 重視特殊人群生理代謝特點

老年人、嬰兒、孕婦都具有特殊的生理代謝特點，因此在用藥前積極評估患者的病情，選擇適宜的藥物，制定合理的給藥方案對于避免不良反應的發生有重要作用。尤其是老年患者，肝腎功能都存在降低的情況更要謹慎用藥。

3.2.3 加強抗菌藥物的合理使用及不良反應監測

抗菌藥物合理使用是保障用藥安全的前提。研究表明，抗菌藥物靜脈滴注會大大增加ADR 發生風險[10]。因此臨床治療應當嚴格遵照“可口服就一定避免靜脈給藥”的原則，住院患者的抗感染治療也應當遵循降階原則，在感染控制的情況下積極選擇口服，完成整個治療療程。

3.2.4 增強患者安全用藥意識

加強患者用藥宣教，特別是有飲酒史的患者應當告訴其使用藥物期間最好禁酒，同時避免服用含有酒精的飲料或食物，以免酒精與藥物相互作用而導致雙硫侖樣反應[11]。

3.2.5 積極救治患者

患者用藥期間如發生嚴重不良反應，醫師、藥事、護士應當積極尋找原因，及時停用可疑藥物，并對患者實施積極搶救，避免嚴重不良反應危害患者生命安全。

綜上所述，頭孢哌酮/舒巴坦作為三代頭孢含酶抑制劑類抗生素，因其對革蘭氏陽菌和革蘭氏陰性菌的良好抗菌作用，在臨床上被廣泛用于治療呼吸系統感染、泌尿系統感染、腹腔感染等。隨著臨床使用增多，患者用藥發生不良反應也在增加，規范抗菌藥物合理使用、重視患者的過敏史和生理特點、加強不良反應監測、增強患者安全意識對于減少ADR 發生風險，保障患者用藥安全非常重要，醫師、藥事、護士都應當時刻謹記在心。