鹽酸法舒地爾注射液的處方與工藝優化研究

魏小亮，張玉莉，李學彩，李文強

（1.陜西國際商貿學院，陜西咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心，陜西咸陽 712000；3.陜西步長制藥有限公司，陜西咸陽 712000；4.通化谷紅制藥有限公司，吉林通化 134000）

鹽酸法舒地爾注射液為無色澄明液體，是新一代拮抗鈣離子的血管擴張劑，為異喹啉磺胺類衍生物[1]，可舒張血管平滑肌、擴張血管，臨床試驗證實，該藥可用于治療急性缺血性中風、腦血管病和心絞痛后遺癥[2]。本研究結合鹽酸法舒地爾注射液的特征，對其處方和制備工藝進行篩選，優化出最佳的處方工藝，并且通過穩定性試驗為工業化生產提供基礎。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

雜質對照品、鹽酸法舒地爾對照品（中國食品藥品檢定研究院）；鹽酸法舒地爾（山東羅欣藥業集團）；鹽酸、氫氧化鈉（湖南爾康制藥股份有限公司）、氯化鈉（江蘇省勤奮藥業有限公司）；甲醇（HPLC）、磷酸二氫銨（AR）、磷酸（AR）、水（純化水）。

1.2 儀器

DSX-280B壓力蒸汽滅菌器（上海申安醫療器械）；CP64電子天平（奧豪斯）；LC-16高效液相色譜儀（日本島津）；RF-1安瓿熔封機（長沙益廣制藥機械）等。

2 方法與結果

2.1 鹽酸法舒地爾注射液的制備

于燒杯中加入注射用水800 mL，氯化鈉8.0 g，鹽酸法舒地爾15.0 g，溶解后用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調節pH為5.0～6.5，加注射用水至1 L，混勻，經0.22 μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝于2 mL棕色安瓿中，熔封。熱壓蒸汽121 ℃滅菌15 min。

2.2 鹽酸法舒地爾注射液含量及有關物質的測定[3]

2.2.1 色譜條件

色譜條件及系統適用性色譜柱：Platisil C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.1 mol/L磷酸二氫銨溶液（用磷酸調節pH至3.5）-甲醇（70∶30）；檢測波長：275 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：40 ℃；進樣量：20 μL。在該色譜條件下鹽酸法舒地爾與相鄰雜質峰的分離度大于1.5，理論塔板數按鹽酸法舒地爾計在3 000以上。

2.2.2 溶液的配制

2.2.2.1 有關物質測定

精密量取鹽酸法舒地爾注射液2 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋并定容至刻度，搖勻，作為有關物質儲備溶液；精密量取1.0 mL儲備液，置于10 mL量瓶，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試溶液；精密量取供試溶液1.0 mL，置于100 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為有關物質測定對照溶液。

2.2.2.2 含量測定

精密量取“2.1”項下的供試溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為含量測定供試溶液。精密稱取鹽酸法舒地爾對照品10.0 mg，置于10 mL量瓶中，用流動相溶解并定容至刻度，搖勻，作為對照儲備溶液。精密量取對照儲備液0.3 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為含量測定對照溶液。

2.3 輔料用量篩選

滲透壓為注射劑中重要的指標，而調節鹽酸法舒地爾注射液中滲透壓的輔料為氯化鈉，故對其用量進行篩選。在1 000 mL的注射用水中加入15 g鹽酸法舒地爾，再分別加入不同量的氯化鈉，然后對其滲透壓進行測定，結果見表1。注射劑最佳的滲透壓范圍為280～320 mOsm/kg[4]，故氯化鈉最佳用量選擇8 g。

表1 氯化鈉用量篩選

2.4 pH值的篩選

分別用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調pH值至4.7、5.0、5.3、5.6、6.0、6.3、6.5和6.8，分別灌入2 mL安瓿瓶中，熔封，經121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min后，冷卻，觀察樣品性狀，測定其含量、有關物質。結果表明，鹽酸法舒地爾注射液在pH 5.0～6.5的范圍內具有良好的穩定性，結果見表2。

表2 pH值對樣品的影響

2.5 滅菌工藝的篩選

參照“2.1”項下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，灌裝于2 mL安瓿瓶中，進行高溫滅菌考察，結果見表3。由表3可知，兩種滅菌條件樣品的性狀、pH值、有關物質及含量均無明顯差異，考慮到無菌保證水平，故選擇121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min的過度殺滅法作為本品的滅菌方法。

表3 滅菌溫度、滅菌時間對樣品的影響

2.6 不同種類包材的篩選研究

鹽酸法舒地爾對光不穩定[5]，故有必要進行不同種類包材的篩選研究。參照“2.1”項下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，一部分用無色透明安瓿瓶包裝，另一部分用棕色安瓿瓶包裝，通過光照試驗篩選最佳的包材，結果見表4。根據試驗結果，用棕色安瓿瓶包裝的樣品穩定性明顯優于用無色透明安瓿瓶包裝的樣品，故包材選擇棕色安瓿瓶。

2.7 穩定性試驗

長期（25 ℃）放置后，檢測鹽酸法舒地爾注射液的穩定性（表5）。結果顯示，鹽酸法舒地爾注射液室溫長期放置12個月，各項質量指標均無明顯變化。

表4 不同包材對樣品的影響

表5 鹽酸法舒地爾注射液長期試驗穩定性試驗結果（n=3）

儲存時間批號pH性狀含量/%有關物質/%滲透壓/（mOsm/kg）0個月1707016.10無色澄明液體100.210.12290 1707026.20無色澄明液體99.980.13289 1707036.15無色澄明液體99.920.10286 12個月1707016.11無色澄明液體99.890.15287 1707026.15無色澄明液體99.930.16288 1707036.13無色澄明液體99.890.18290

3 結論

本研究考察了鹽酸法舒地爾注射的處方和制備工藝，并對其長期穩定性進行了研究。結果表明，所研制的鹽酸法舒地爾注射處方合理，工藝可行，質量穩定。通過對處方中pH值的研究，發現鹽酸法舒地爾注射pH值在5.0～6.5時均較穩定，因此將本品的pH值控制范圍確定為5.0～6.5，氯化鈉用量為0.8%，包材采用棕色安瓿瓶，滅菌工藝采用121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min。