乳腺癌輔助內分泌治療的不良反應及其中醫藥治療探討

陳曉霞 王彬彬 顧錫冬

[摘要] 輔助內分泌治療是目前國內外推薦的標準的激素受體陽性乳腺癌的輔助治療手段。然長期使用內分泌藥物治療乳腺癌，將使患者產生激素減退相關的不良反應，降低患者內分泌治療的依從性，影響乳腺癌的治療效果。祖國傳統中醫藥能從整體觀出發，辨證論治已成為降低長期使用內分泌藥物所引起的不良反應的重要治療手段之一。本文將對臨床常用的乳腺癌輔助內分泌藥物所引起的相關不良反應作一總結，并從中醫藥角度概述其病因病機及治法方藥。

[關鍵詞] 乳腺癌;內分泌藥物;不良反應;中醫藥治療

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0157-04

[Abstract] Adjunctive endocrine therapy is the standard adjuvant treatment for hormone receptor-positive patients with breast cancer currently recommended at home and abroad. However， long-term use of endocrine drugs to treat breast cancer may cause adverse reactions related to hormone reduction， reduce the compliance of patients with endocrine therapy， and affect the therapeutic effect of breast cancer. Traditional Chinese medicine can treat the patients differentially from a holistic view， and has become one of the important treatments to reduce the adverse reactions caused by long-term use of endocrine drugs. This article will summarize the adverse reactions caused by adjuvant endocrine therapy for breast cancer and outline the pathogenesis and treatment from the perspective of Chinese medicine.

[Key words] Breast cancer;Endocrine drugs;Adverse reactions;Chinese medicine treatment

在眾多威脅女性身心健康的惡性腫瘤中，乳腺癌最為常見，且該病在發病率逐年提高的同時，其發病年齡也呈現出年輕化的趨勢。乳腺癌患者中約有60%處于絕經前狀態[1]，其中激素依賴型約占50%，因而靶向作用于雌激素的內分泌治療是激素受體陽性患者的首選治療手段[2]，也是目前國內外推薦的標準輔助治療手段。然長期的應用輔助內分泌類藥物在延長患者生命期限的同時也給大多數患者帶來了不良反應，致使他們治療的依從性下降，影響疾病治療效果。在我國，中醫藥從整體觀出發，辨證分析是降低長期輔助內分泌治療所引起的不良反應的重要治療措施之一。

1 乳腺癌輔助內分泌治療藥物

激素依賴型乳腺癌，其腫瘤細胞的增殖生長主要是通過人體內的孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）來實現的。內分泌治療通過藥物競爭性地拮抗雌、孕激素與ER、PR的結合，阻斷了它們的合成，以此來改變激素依賴型乳腺腫塊生長所需的內分泌環境，延緩或阻止了腫瘤細胞的增殖，從而減緩病情進展[3]。縱觀乳腺癌輔助內分泌治療的發展全程，現臨床上常用的內分泌藥物主要有以下四種。

1.1抗雌激素類藥物

研究表明，該類藥物能結合和（或）阻斷癌細胞中的雌激素受體，通過這種途徑降低雌激素的作用。抗雌激素類的代表藥有他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬，絕經前或后的PR、ER陽性的乳腺癌患者均適用該類藥物。

1.2第三代芳香化酶抑制劑（AIs）

事實上，女性體內的一部分雌激素是由雄激素轉化而來的，而芳香化酶則是這轉化過程中的主要代謝酶，是絕經后激素依賴型乳腺癌患者體內雌激素水平升高的主要原因[4-5]。而芳香化酶抑制能阻止雄激素轉化為雌激素，有效降低體內雌激素水平，并抑制細胞增長，常用于絕經后及人為絕經的乳腺癌患者。常用的有甾體類的依西美坦及非甾體類的來曲唑、阿那曲唑。

1.3雌激素受體下調劑類

氟維司群作為一種新型的雌激素受體下調劑，主要用于絕經后激素受體陽性的晚期乳腺癌患者。它與ER的親和力與雌二醇相似，能競爭性結合ER，阻止內源性雌激素與ER結合，從而阻斷雌激素調節的基因轉錄通路，降低ER在癌細胞中的作用，抑制腫瘤生長。

1.4 促黃體生成素釋放激素拮抗劑

常用的有亮丙瑞林、戈舍瑞林。此類藥物可抑制垂體促黃體生成素的合成，長期使用可使人體中的雌激素水平下降，主要用于絕經前或圍絕經期的乳腺癌治療。

2 輔助內分泌治療的長期性

現有的乳腺癌診治指南指出，對ER、PR陽性的患者，不論患者年齡、月經情況、有無淋巴結轉移、HER-2的表達情況、是否接受過輔助化療，在一定程度上均應接受規范的輔助內分泌治療。目前在臨床上，輔助內分泌藥物中得到一致肯定的是TAM。對于絕經前或絕經后激素受體陽性的早期乳腺癌，TAM均適用，5年的治療周期一直是早期激素依賴型乳腺癌治療的標準[6-7]。對接受輔助化療和輔助內分泌治療的患者，應先接受輔助化療，然后序貫行輔助內分泌治療。對絕經后激素受體陽性早期乳腺癌患者推薦AIs或TAM之后序貫AIs的標準5年內分泌治療或4.5～6.0年的TAM治療后序貫AIs的乳腺癌輔助內分泌延期治療。由此可見，乳腺癌患者至少需要5年的內分泌治療周期。這樣的長期性治療會使患者依從性降低，治療效果大打折扣。相關研究顯示，TAM用藥的依從性可從第1年的83%降至第4年的不足50%[8]，而服用AIs的患者隨著治療時間的延長，其依從性也逐年下降[9]。

3 輔助內分泌治療的不良反應

3.1骨質疏松

隨者機體年齡的增長，人體內的骨代謝轉換率逐年遞減。在這一過程中，成骨細胞的活性降低，破骨細胞的重吸收功能增強，處于兩者之間的平衡被打破，最終導致了骨質的疏松。輔助內分泌治療會降低人體內的雌激素水平，從而破壞骨吸收和骨形成之間的動態平衡。這一動態平衡的破壞會使骨小梁結構疏松，同時也會加快骨量丟失速度，增加骨折及骨質疏松等不良事件的發生率，降低了患者對內分泌治療的依從性及生活質量[10]。多項研究表明，使用AIs行輔助內分泌治療，會加快體內雌激素水平的下降，加速骨質丟失。臨床上長期使用AIs類藥物的患者常可見關節炎、關節痛、肌肉疼痛的發生，其骨質疏松及骨折的發生率往往較一般患者要高。研究顯示，相較于健康女性，乳腺癌患者的骨折風險要增加31%。

3.2 類更年期綜合征

盡管臨床上各種內分泌藥物的機制各不相同，但其最終的目的均是降低雌激素的水平。這一過程將會干擾人體正常的內分泌功能，使大腦內神經遞質減少，中樞自主神經調節功能受損，而出現一系列類似更年期綜合征表現，如潮熱汗出、五心煩熱、急躁易怒、月經紊亂等。TAM與AIs有著各自的作用機理及不同的不良反應，但均能出現類似上述的類更年期癥狀。TAM在一定程度上還使會子宮內膜癌的發生率增高。

3.3 肝臟損害及脂肪病變

輔助內分泌治療在降低雌激素水平，抑制腫瘤細胞增殖的同時，也抑制了雌激素對脂蛋白的分解作用。該分解作用的降低使得脂肪在肝細胞中大量堆積，從而誘發了脂肪肝的發生發展。脂肪成分的重度變性將會引起嚴重的肝功能障礙，隨著時間進展發展為肝細胞壞死。早在20世紀末，國外就有研究報道稱脂肪肝的發病率在乳腺癌患者中要明顯高于正常人，其中以TAM行輔助內分泌治療的患者的脂肪肝發生率明顯上升。國內也對TAM輔助治療與脂肪肝發生幾率做了大量研究，稱兩者之間密切相關，認為不同年齡和體重的患者脂肪肝的發生率有所不同，年齡越大，脂肪肝的發生率越高。

3.4 血脂相關性心血管疾病

雌激素能促進人體脂質代謝，而絕經后的患者雌激素水平下降，使血脂異常發生率明顯上升，藺患心血管疾病的風險也增加，這嚴重影響了患者治療的依從性及生存質量[11]。有研究結果顯示[12-13]，非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）可使患者的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）升高;而甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）則可降低TC水平，對LDL-C無不良影響。有報道稱，TAM在降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平的同時也會增加靜脈血栓和中風的發生風險。

4 中醫對乳腺癌輔助內分泌治療不良反應認識

4.1 乳腺癌輔助內分泌治療相關骨質酥松的中醫藥干預

傳統中醫中所述的“骨痹”、“骨萎”、“骨枯”與我們現在的骨質疏松癥的典型癥狀和體征極其相似。腎為先天之本，藏精而主骨生髓。我國歷代醫家認為脾腎虛損是骨質疏松的主要原因。乳腺癌患者術后脾氣虧虛，筋脈失養，同時服用抗雌激素藥物后，腎陰腎陽失和，精氣不足，無以充養骨髓，致使骨失髓養，軟弱廢用。故對于乳腺癌輔助內分泌治療所引起的骨質疏松，補腎健脾法是重要的治療方法之一。臨床實驗研究表明，補腎填精類中藥不但不影響乳腺癌輔助內分泌治療的效果，而且可以提高患者的骨密度，緩解肌肉疼痛，減少骨關節受損[14-15]。臨床報道稱，中藥中的丹參、地黃、淫羊藿、補骨脂[16-19]等能同時作用于肝臟、脾臟、腎臟、血液系統、免疫系統等重要臟腑組織，在很大程度上消除骨質疏松的致病因素，改善機體骨質狀態。李鐵等[20]指出知柏地黃丸對行TAM治療后所出現的腰膝酸軟無力、煩躁易怒、潮熱汗出、失眠多夢等副作用有良好的治療效果。張小玲[21]則以逍遙散加味治療內分泌治療的不良反應，用牛膝、五靈脂治療骨關節疼痛不適，杜仲、狗脊等治療腰膝酸軟;女貞子、墨旱蓮、補骨脂等治療骨質疏松，取得了較好的治療效果。

4.2 乳腺癌輔助內分泌治療相關類更年期綜合征的中醫藥干預

類更年期綜合征在中醫可參考“臟躁”、“汗證”、“不寐”等辨證論治。主要病因是由于機體內腎精虛衰，天葵將竭，腎陰、腎陽失和，或腎陰不足，腎陽偏亢，或腎陽虛衰，溫煦失司，臟腑經絡不得溫養，致使機體內出現功能紊亂，臨床上表現為五心煩熱、潮熱汗出等癥。蔣益蘭等[22]應用益腎調肝方治療經內分泌治療后出現類更年期綜合征的肝腎陰虛型取得了良好的治療效果。該方有六味地黃丸、二至丸、牡蠣散三方加減劃栽而成，以六味地黃丸為滋補腎陰的基礎，二至丸滋陰補血，牡蠣散斂陰止汗，同時加于郁金、佛手行氣解郁、舒暢氣機，百合養陰寧心安神，共奏益腎養陰、調肝理氣、安神寧心之效。

4.3 乳腺癌輔助內分泌治療相關性血脂異常的中醫藥干預

在中醫藥發展史中，并沒有確切的內分泌治療相關的血脂異常的中醫藥病名，但根據其病因病機，常將其歸屬于中醫學中的“脅痛”、“痞滿”、“痰瘀”等范疇。肝氣不疏，脾失運化，腎氣虧虛，痰瘀互結，故肝脾腎功能失調為本病之本，痰濕瘀蘊結為該病之標。臨床上其中醫治療以補腎健脾、疏肝理氣、化痰利濕、活血軟堅散結為基本治法。臨床研究表明，健脾祛濕化痰這一中醫藥治法可明顯改善高脂血癥患者的血脂情況，并能有效控制高脂血癥所帶來的臨床癥狀[23]。有些基礎研究[24-25]表明，通過健運脾胃之法可以提高低密度脂蛋白受體的表達，加速脂質代謝。中醫藥治療藥物性肝損傷也得到了肯定的療效，如赤芍、白術、山楂、丹參等有補脾護肝、涼血利膽、活血祛瘀、祛脂消食等功效，能促進肝功能的恢復，并經實驗及臨床證實無明顯不良反應。

總之，輔助內分泌治療是目前國內外乳腺癌的有效治療手段，對激素受體陽性乳腺癌患者具有重要的臨床意義。但內分泌治療在抑制腫瘤復發、轉移的同時，因其治療期限較長，也容易導致患者出現諸如骨質疏松、類更年期綜合征、藥物性肝損傷等不良反應，使患者治療依從性降低，生活質量下降。對此現代醫學尚無十分理想的干預措施，而中醫藥治療從整體觀出發，辨證分析，通過調整人體的氣血陰陽、臟腑經絡，可在一定程度上能緩解內分泌治療帶來的不良反應，增加其治療依從性，改善生存質量。因此，在行乳腺癌輔助內分泌治療時最好配合行中醫藥治療，通過中醫治療來降低內分泌治療帶來的不良反應，使輔助內分泌治療療效達到最佳。

[參考文獻]

[1] Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al. Breast cancerin China[J]. Lancet Oncol，2014，15（7）：279-289.

[2] Abraham J，Caldera H，Coleman R，et al.Endocrine therapy and related issues in hormone receptor-positive early breast cancer：A roundtable discussion by the breast cancer therapy expert group（BCTEG）[J].Breast Cancer Res Treat，2018，169（1）：1-7.

[3] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015， 25（9）：692-754.

[4] Li Q，Zhao X，Wang S， et al. Letrozole induced low estrogen levels affected the expressions of duodenal and renal calcium-processing gene in laying hens[J].Gen Comp Endocrinol，2018，255：49-55.

[5] Beom SH，Oh J，Kim TY，et al. Efficacy of letrozole as first-line treatment of postmenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer in Korea[J].Cancer Res Treat， 2017，49（2）：454-463.

[6] Milovanovic J，Todorovic-Rakovic N，Abu Rabi Z，et al.The role of interleukin 8 and matrix metalloproteinases 2 and 9 in breast cancer treated with tamoxifen[J].Journal of the Balkan Union of Oncology，2017，22（3）：628-637.

[7] Tyler R Chesney，Jennifer Xin Yin，Nikoo Rajaee，et al.Tamoxifen with radiotherapy compared with Tamoxifen alone in elderly women with early-stage breast cancer treated with breast conserving surgery：A systematic review and Meta-analysis[J].Radiother Oncol，2017，123（1）：1-9.

[8] Takagi K，Miki Y，Ishida T，et al.The interplay of endocrine therapy，steroid pathways and therapeutic resistance：Importance of androgen in breast carcinoma[J].Mol Cell Endocrinol，2017，466：31-37.

[9] Partridge AH，LaFountain A，Mayer E，et al. Adherence to initial adjuvant anastrozole therapy among women with early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（4）：556-562.

[10] 胡蘭，姚莉，范芳芳.151例乳腺癌患者骨丟失及藥物防治現況調查[J].中國骨質疏松雜志，2017，23（11）：1484-1487.

[11] 梁榮華，黃旭暉，王昌俊.中醫藥對乳腺癌內分泌治療致骨質疏松的機理探討[J].陜西中醫，2015，35（7）：882-885.

[12] Lenihan DJ，Esteva FJ. Multidisciplinary strategy for managing cardiovascular risks when treating patients with early breast cancer[J].Oncologist，2008，13（12）：1224-1234.

[13] Amir E，seruga B，Niraula S，et al. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients：A systematic review and meta-analysis[J].J Nati Cancer Inst，2011，103（17）：1299-1309.

[14] 喻璐，補腎法對絕經后芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者雌激素水平的影響[D].廣州中醫藥大學，2011.

[15] 趙怡.補腎法對乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨丟失的臨床觀察[D].廣州中醫藥大學，2011.

[16] Wang X，Morris-Natschke Susan L，Lee KH.New developments in the chemistry and biology of the bioactive constituents of Tanshen[J].Med Res Rev，2007，27（1）：133-148.

[17] 賈正平，張汝學，曾艷.地黃化學成分及藥理研究進展[J].中成藥，2006，28（4）：609-611.

[18] 孟寧，孔凱，李師翁.淫羊藿屬植物化學成分及藥理活性研究進展[J].西北植物學報，2010，30（5）：1063-1073.

[19] 吳疆，魏巍，袁永兵.補骨脂的化學成分和藥理作用研究進展[J].藥物評價研究，2011，34（3）：217-219.

[20] 李鐵，卓睿.知柏地黃丸降低三苯氧胺治療乳腺癌乳腺癌產生的毒副作用臨床研究[J].廣西中醫藥，2009，32（4）：192-194.

[21] 張小玲.逍遙散加味緩解乳腺癌內分泌不良反應84例[J].浙江中西醫結合雜志，2011，21（11）：754-756.

[22] 蔣益蘭，趙曄，蔡美.益腎調肝方治療乳腺癌患者類更年期綜合征肝腎陰虛證的臨床研究[J].湖南中醫藥大學學報，2012，32（11）：61-64.

[23] 馮錦.健脾化痰祛濕方治療高脂血癥脾虛痰濁型56例[J].中國中醫藥科技，2012，19（1）：93.

[24] 冷雪，賈連群，楊關林，等.化瘀祛痰方對脾虛型高血脂癥大鼠肝臟SREBP-2信號通路的干預作用[J].中國中西醫結合雜志，2015，35（3）：320-326.

[25] 賈連群，陳文娜，趙秋宇，等.化瘀祛痰方藥對動脈粥樣硬化型小鼠肝臟膽固醇代謝相關基因表達調控的影響[J].中華中醫藥雜志，2014，39（1）：214-218.

（收稿日期：2018-08-21）