左乙拉西坦與托吡酯聯(lián)合治療難治性癲癇綜合征療效觀察

鐘濤高 李華

[摘要] 目的 觀察左乙拉西坦片（Levetiracetam，LEV）、托吡酯片在兒童難治性癲癇綜合征（LGS）中單藥與聯(lián)合用藥的臨床治療效果。 方法 收集我院兒科2016年6月～2018年4月的病例，將診斷為L(zhǎng)GS的60例患兒隨機(jī)分為左乙拉西坦片單藥治療組（20例）、托吡酯片單藥治療組（20例）及左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯片治療組（20例），三組患兒分別按試驗(yàn)要求給予左乙拉西坦（單藥）、托吡酯（單藥）及左乙拉西坦（LEV）、托吡酯聯(lián)合治療，給予8周治療后對(duì)比三組間臨床療效、腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)、磁共振波譜及智力量表測(cè)試評(píng)定。 結(jié)果 聯(lián)合組臨床有效率達(dá)到90%（18/20），左單組臨床有效率為60%（12/20），托單組臨床有效率為50%（10/20），可見(jiàn)聯(lián)合組與單藥組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但單藥治療組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。且聯(lián)合組患兒NAA峰值上升，腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)明顯下降，認(rèn)知功能得以提升，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 左乙拉西坦、托吡酯片聯(lián)合治療難治性癲癇綜合征（LGS）臨床療效好，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 左乙拉西坦片;托吡酯;治療;Lennox-Gastaut綜合征;兒童

[中圖分類(lèi)號(hào)] R742.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0024-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of levetiracetam（LEV） and topiramate tablets monotherapy and combined therapy for children with refractory Lennox-Gastaut syndrome（LGS）. Methods The cases in the department of pediatrics in our hospital from June 2016 to April 2018 were collected. The children patients diagnosed with LGS were randomly assigned to the levetiracetam monotherapy group（20 cases）， the topiramate tablets monotherapy group（20 cases）， and the levetiracetam combined with topiramate tablets group（20 cases）. Three groups of children were given levetiracetam（monotherapy）， topiramate（monotherapy）， and levetiracetam combined with topiramate respectively for intervention according to the requirements of the study. The clinical efficacy， electroencephalogram spine-slow complex wave index， magnetic resonance spectroscopy and intelligence scale test were compared among the three groups of children patients 8 weeks after treatment. Results The combined group achieved clinical efficacy rate of 90%（18/20）， the levetiracetam monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 60%（12/20）， and the topiramate monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 50%（10/20）. The difference between the combined group and the monotherapy group was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two monotherapy groups（P>0.05）， and the peak of NAA in the combined group was increased. The EEG spine-slow complex wave index was decreased significantly， and cognitive function was improved， which were all statistically significant（P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of levetiracetam combined with topiramate tablets in the treatment of LGS syndrome is favorable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Levetiracetam tablets; Topiramate; Treatment; Lennox-Gastaut syndrome; Children

兒童難治性癲癇綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一組兒童時(shí)期常見(jiàn)的癲癇疾病，以年齡1～5歲患兒高發(fā)，發(fā)作形式不一，表現(xiàn)失神、強(qiáng)直等，阻礙患兒神經(jīng)行為的發(fā)育。有研究提示患兒智體力將不同程度的受損，腦電圖有特征性的慢-棘-慢波[1，2]。考慮目前臨床應(yīng)用經(jīng)典抗癲癇托吡酯與新型抗癲癇藥物左乙拉西坦較為廣泛，但針對(duì)聯(lián)合用藥尚較欠缺，其療效尚需研究，本研究特將診斷為L(zhǎng)GS的患兒隨機(jī)分為左乙拉西坦單藥組（20例、下稱(chēng)左單組）、托吡酯單藥治療組（20例、下稱(chēng)托單組）與左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療組（20例、下稱(chēng)聯(lián)合組），三組患兒分別按試驗(yàn)要求給予左乙拉西坦（單藥）、托吡酯（單藥）及左乙拉西坦、托吡酯聯(lián)合，治療8周后觀察三組臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月～2018年4月我院兒科收治的LGS患兒60例作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為三組，左單組20例（男11例，女9例）;年齡1～5歲，平均（3.1±1.4）歲，體重9.5～21.6 kg，平均（14.9±3.2） kg;病程2.0～4.6年，平均（3.3±0.6）年。托單組20例（男12例，女8例）;年齡1～4歲，平均（3.1±1.3歲）;體重9.6～21.4 kg，平均（16.0±3.0）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±1.0）年。聯(lián)合組20例（男12例，女8例）;年齡1～4歲，平均（3.1±1.2）歲;體重9.6～21.4 kg，平均（15.8±3.2）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±0.7）年。將三組患兒基本信息對(duì)比（年齡、體重及病程），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及家屬自愿原則。

1.2 方法

采取數(shù)字隨機(jī)分組原則：將納入研究患兒分三組，均給予相應(yīng)治療8周。

1.2.1 左單組? 左乙拉西坦（重慶圣華曦藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143179，規(guī)格0.5 g/片）10 mg/（kg·次），2次/d;1周后依據(jù)患兒癥狀情況逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d。

1.2.2 托單組? 托吡酯（西安楊森制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H2002 0556，規(guī)格25 mg/片）0.5 mg/（kg·d），1次/晚;1周后酌情調(diào)量，托吡酯最大量至1.2 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.2.3 聯(lián)合組? 起始給予左乙拉西坦10 mg/（kg·次）、 2次/d，托吡酯0.5 mg/（kg·d）、1次/晚;1周后依患兒癥狀改善情況采取兩種藥物交替加量方法逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d;托吡酯最大量至1.0 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.3 療效觀察

波譜分析采用頭顱磁共振（德國(guó)西門(mén)子，3.0T），比較NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr治療前后的數(shù)值，增高提示治療有效;24 h腦電監(jiān)測(cè)采用數(shù)字化長(zhǎng)程視頻腦電圖儀（美國(guó)尼高力公司，型號(hào)：Nicoletone）。按國(guó)際10-20系統(tǒng)安放電極，完成清醒期、安靜期及活動(dòng)期及非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）期及快速眼動(dòng)睡眠（REM）期，比較患兒腦電波指數(shù)的變化。采用韋氏兒童智力量表（WISC-R、中國(guó)修訂版），由取得相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)測(cè)試兒童治療前后的領(lǐng)悟分值、VIQ分值，分值增高為治療有效;智力評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：智力損害（FIQ<70分）;臨界（70≤FIQ≤79分）;低于正常（80≤FIQ≤89分）;正常（FIQ≥90分）;以FIQ恢復(fù)至正常或較治療前升高判定為治療有效。按癥狀標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判：治療周期內(nèi)基本無(wú)抽搐發(fā)作或發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥50%，認(rèn)定有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行兩組患兒數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率比較

治療8周后，左單組治療有效率為60%（12/20），托單組治療有效率為50%（10/20），兩組間治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療組（聯(lián)合組）治療有效率為90%（18/20），與左單組、托單組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 腦電圖變化

給予8周治療，左單組清醒期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)（10.0±0.6）μV較前（14.9±0.7）μV 降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)為（19.0±0.6）μV較前（26.9±0.6）μV亦降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

托單組清醒期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)（9.1±0.5）μV較前（15.7±0.6）μV下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)（18.9±0.6）μV較前（25.9±0.4）μV下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

聯(lián)合組清醒期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)（9.1±0.6）μV較前（15.0±0.7）μV下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復(fù)合波指數(shù)（18.3±0.8）μV較前（26.0±0.7）μV下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 顱腦磁共振波譜變化

治療8周后，左單組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.8±0.3）較前（0.4±0.1）上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1） 較前（0.6±0.1）提升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）較前（1.1±0.1）提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

托單組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.7±0.1）較前（0.4±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1）較前（0.5±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.5±0.1）較前（1.2±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

聯(lián)合組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.8±0.2）較前（0.4±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cho比值為（1.5±0.1）較前（0.5±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）較前（1.2±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 治療前后患兒認(rèn)知功能測(cè)試

治療8周后，采用韋氏兒童智力量表（中國(guó)修訂版、WISC-R）評(píng)定、測(cè)試患兒智商，左單組患兒領(lǐng)悟得分（12.2±2.2）較前（10.8±2.7）提升，F(xiàn)IQ（總智商）得分（98.1±2.8）較前（93.0±5.0）提升，VIQ（語(yǔ)言智商）得分（98.0±2.1）較前（95.2±3.5） 提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

托單組患兒領(lǐng)悟得分（11.2±2.3）較前（11.0±2.0） 提升不明顯，F(xiàn)IQ（總智商）得分（94.0±3.5）較前（94.0±3.0）無(wú)明顯變化，VIQ（語(yǔ)言智商）得分為（97.0±1.1）較前（96.2±3.1）改善不顯著，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示托單藥治療對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能改善不顯著。

聯(lián)合組領(lǐng)悟得分（15.2±2.7）較前（11.0±2.3）升高，F(xiàn)IQ（總智商）得分（108.0±2.5）較前（94.0±3.3）升高，VIQ（語(yǔ)言智商）得分（107.2±3.3）較前（96.8±3.0）上調(diào)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng)

本研究組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：左單組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應(yīng)頭暈1例、血小板下降1例及腹瀉1例，共計(jì)3例;不良反應(yīng)發(fā)生率為15%;托單組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應(yīng)肝功能異常1例、胃腸道反應(yīng)2例、反應(yīng)遲鈍1例，共4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%;聯(lián)合組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應(yīng)嗜睡1例、胃納差1例、腹瀉1例，共3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15%;三組比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征即難治性癲癇綜合征，好發(fā)于兒童，占兒童全部癲癇的1%～10%[3]。由Gastaut 1966年命名成“Lennox綜合征”，臨床以強(qiáng)直型發(fā)作、不典型失神發(fā)作為主，清醒期腦電圖有慢-棘-慢復(fù)合波，睡眠期可有腦電活動(dòng)暴發(fā)，達(dá)10～13 Hz。1989年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟將“Lennox-Gastaut綜合征”正式用于癲癇分類(lèi)之中，其發(fā)病年齡多在1～5歲，表現(xiàn)形式不一，易伴有智體力倒退、程度不均，特征性EEG表現(xiàn)是LGS重要診斷指標(biāo)[4]。目前傳統(tǒng)抗癲癇藥治療療效欠佳，李振宏等[5]認(rèn)為單用左乙拉西坦治療總體有效率僅在60%左右。

LEV為吡拉西坦衍生物，其藥代動(dòng)力學(xué)特性具備生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、易于進(jìn)入大腦等，是安全性好、療效確切的一種抗癲癇藥[6]。2007年之前國(guó)外就廣泛應(yīng)用于兒童癲癇治療，安全性、療效均得到證實(shí)[7]。同時(shí)Perry S等[8]研究認(rèn)為，LEV單藥治療伴有中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇，療效與奧卡西平并無(wú)明顯差異，但胡丹丹等[9]認(rèn)為：LEV安全性優(yōu)于奧卡西平;一項(xiàng)基于我國(guó)的多中心研究，16歲以上的難治性局限發(fā)作，LEV組完全控制率較安慰劑組明顯上升。亦有采用LEV治療兒童癲癇的報(bào)告[10]。就國(guó)外而言，LEV已應(yīng)用于剛出生2 d的新生兒癲癇的治療[11]。

目前腦電圖仍然是診斷癲癇的重要依據(jù)，有研究顯示認(rèn)知功能損害與癇樣放電關(guān)系密切[12]，本研究結(jié)果證實(shí)：聯(lián)合組患兒癇樣放電率減少，棘-慢復(fù)合波指數(shù)下降，與文獻(xiàn)報(bào)道[13]相符合。NAA峰值的高低直接反映了神經(jīng)元數(shù)量是否減少或缺失，Cr和Cho峰值的高低反映膠質(zhì)細(xì)胞是否增生，所以采取無(wú)創(chuàng)性磁共振波譜檢查、監(jiān)測(cè)其腦功能分析，聯(lián)合組患兒NAA峰值上升，Cr和Cho峰值降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，已有學(xué)者采用其對(duì)神經(jīng)元保護(hù)作用，推薦應(yīng)用于治療帕金森病、阿爾茨海默病及周?chē)窠?jīng)病等[14];同期，我們應(yīng)用WISC-R測(cè)試患兒智力水平，結(jié)果顯示：聯(lián)合組患兒領(lǐng)悟、FIQ、VIQ得分均明顯提升，智力水平得以恢復(fù)，認(rèn)知功能得到改善，與季茉[15]研究結(jié)論相同。

通過(guò)本次研究認(rèn)為：給予LEV、托吡酯單藥或聯(lián)合治療8周后，治療有效率比較：?jiǎn)嗡幗M與聯(lián)合組具有顯著性差異（P<0.05），提示左乙拉西坦、托吡酯聯(lián)合治療LGS綜合征臨床有效率顯著超過(guò)左乙拉西坦及托吡酯單藥治療，且聯(lián)合治療組與單藥治療組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，值得臨床推廣應(yīng)用。

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