左乙拉西坦與托吡酯聯(lián)合治療難治性癲癇綜合征療效觀察

鐘濤高 李華

[摘要] 目的 觀察左乙拉西坦片（Levetiracetam，LEV）、托吡酯片在兒童難治性癲癇綜合征（LGS）中單藥與聯(lián)合用藥的臨床治療效果。 方法 收集我院兒科2016年6月～2018年4月的病例，將診斷為LGS的60例患兒隨機分為左乙拉西坦片單藥治療組（20例）、托吡酯片單藥治療組（20例）及左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯片治療組（20例），三組患兒分別按試驗要求給予左乙拉西坦（單藥）、托吡酯（單藥）及左乙拉西坦（LEV）、托吡酯聯(lián)合治療，給予8周治療后對比三組間臨床療效、腦電圖棘-慢復合波指數(shù)、磁共振波譜及智力量表測試評定。 結果 聯(lián)合組臨床有效率達到90%（18/20），左單組臨床有效率為60%（12/20），托單組臨床有效率為50%（10/20），可見聯(lián)合組與單藥組之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但單藥治療組之間無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。且聯(lián)合組患兒NAA峰值上升，腦電圖棘-慢復合波指數(shù)明顯下降，認知功能得以提升，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 左乙拉西坦、托吡酯片聯(lián)合治療難治性癲癇綜合征（LGS）臨床療效好，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 左乙拉西坦片;托吡酯;治療;Lennox-Gastaut綜合征;兒童

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0024-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of levetiracetam（LEV） and topiramate tablets monotherapy and combined therapy for children with refractory Lennox-Gastaut syndrome（LGS）. Methods The cases in the department of pediatrics in our hospital from June 2016 to April 2018 were collected. The children patients diagnosed with LGS were randomly assigned to the levetiracetam monotherapy group（20 cases）， the topiramate tablets monotherapy group（20 cases）， and the levetiracetam combined with topiramate tablets group（20 cases）. Three groups of children were given levetiracetam（monotherapy）， topiramate（monotherapy）， and levetiracetam combined with topiramate respectively for intervention according to the requirements of the study. The clinical efficacy， electroencephalogram spine-slow complex wave index， magnetic resonance spectroscopy and intelligence scale test were compared among the three groups of children patients 8 weeks after treatment. Results The combined group achieved clinical efficacy rate of 90%（18/20）， the levetiracetam monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 60%（12/20）， and the topiramate monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 50%（10/20）. The difference between the combined group and the monotherapy group was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two monotherapy groups（P>0.05）， and the peak of NAA in the combined group was increased. The EEG spine-slow complex wave index was decreased significantly， and cognitive function was improved， which were all statistically significant（P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of levetiracetam combined with topiramate tablets in the treatment of LGS syndrome is favorable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Levetiracetam tablets; Topiramate; Treatment; Lennox-Gastaut syndrome; Children

兒童難治性癲癇綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一組兒童時期常見的癲癇疾病，以年齡1～5歲患兒高發(fā)，發(fā)作形式不一，表現(xiàn)失神、強直等，阻礙患兒神經(jīng)行為的發(fā)育。有研究提示患兒智體力將不同程度的受損，腦電圖有特征性的慢-棘-慢波[1，2]。考慮目前臨床應用經(jīng)典抗癲癇托吡酯與新型抗癲癇藥物左乙拉西坦較為廣泛，但針對聯(lián)合用藥尚較欠缺，其療效尚需研究，本研究特將診斷為LGS的患兒隨機分為左乙拉西坦單藥組（20例、下稱左單組）、托吡酯單藥治療組（20例、下稱托單組）與左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療組（20例、下稱聯(lián)合組），三組患兒分別按試驗要求給予左乙拉西坦（單藥）、托吡酯（單藥）及左乙拉西坦、托吡酯聯(lián)合，治療8周后觀察三組臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月～2018年4月我院兒科收治的LGS患兒60例作為研究對象，采取隨機數(shù)字表法將患兒分為三組，左單組20例（男11例，女9例）;年齡1～5歲，平均（3.1±1.4）歲，體重9.5～21.6 kg，平均（14.9±3.2） kg;病程2.0～4.6年，平均（3.3±0.6）年。托單組20例（男12例，女8例）;年齡1～4歲，平均（3.1±1.3歲）;體重9.6～21.4 kg，平均（16.0±3.0）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±1.0）年。聯(lián)合組20例（男12例，女8例）;年齡1～4歲，平均（3.1±1.2）歲;體重9.6～21.4 kg，平均（15.8±3.2）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±0.7）年。將三組患兒基本信息對比（年齡、體重及病程），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準及家屬自愿原則。

1.2 方法

采取數(shù)字隨機分組原則：將納入研究患兒分三組，均給予相應治療8周。

1.2.1 左單組? 左乙拉西坦（重慶圣華曦藥業(yè)，國藥準字H20143179，規(guī)格0.5 g/片）10 mg/（kg·次），2次/d;1周后依據(jù)患兒癥狀情況逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d。

1.2.2 托單組? 托吡酯（西安楊森制藥，國藥準字H2002 0556，規(guī)格25 mg/片）0.5 mg/（kg·d），1次/晚;1周后酌情調量，托吡酯最大量至1.2 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.2.3 聯(lián)合組? 起始給予左乙拉西坦10 mg/（kg·次）、 2次/d，托吡酯0.5 mg/（kg·d）、1次/晚;1周后依患兒癥狀改善情況采取兩種藥物交替加量方法逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d;托吡酯最大量至1.0 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.3 療效觀察

波譜分析采用頭顱磁共振（德國西門子，3.0T），比較NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr治療前后的數(shù)值，增高提示治療有效;24 h腦電監(jiān)測采用數(shù)字化長程視頻腦電圖儀（美國尼高力公司，型號：Nicoletone）。按國際10-20系統(tǒng)安放電極，完成清醒期、安靜期及活動期及非快速眼動睡眠（NREM）期及快速眼動睡眠（REM）期，比較患兒腦電波指數(shù)的變化。采用韋氏兒童智力量表（WISC-R、中國修訂版），由取得相關資質的醫(yī)師按照標準化語測試兒童治療前后的領悟分值、VIQ分值，分值增高為治療有效;智力評判標準：智力損害（FIQ<70分）;臨界（70≤FIQ≤79分）;低于正常（80≤FIQ≤89分）;正常（FIQ≥90分）;以FIQ恢復至正常或較治療前升高判定為治療有效。按癥狀標準評判：治療周期內基本無抽搐發(fā)作或發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥50%，認定有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行兩組患兒數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組有效率比較

治療8周后，左單組治療有效率為60%（12/20），托單組治療有效率為50%（10/20），兩組間治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療組（聯(lián)合組）治療有效率為90%（18/20），與左單組、托單組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 腦電圖變化

給予8周治療，左單組清醒期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)（10.0±0.6）μV較前（14.9±0.7）μV 降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)為（19.0±0.6）μV較前（26.9±0.6）μV亦降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

托單組清醒期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)（9.1±0.5）μV較前（15.7±0.6）μV下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)（18.9±0.6）μV較前（25.9±0.4）μV下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

聯(lián)合組清醒期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)（9.1±0.6）μV較前（15.0±0.7）μV下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NREM期腦電圖棘-慢復合波指數(shù)（18.3±0.8）μV較前（26.0±0.7）μV下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 顱腦磁共振波譜變化

治療8周后，左單組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.8±0.3）較前（0.4±0.1）上升，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1） 較前（0.6±0.1）提升，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）較前（1.1±0.1）提高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

托單組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.7±0.1）較前（0.4±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1）較前（0.5±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.5±0.1）較前（1.2±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

聯(lián)合組NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值（0.8±0.2）較前（0.4±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cho比值為（1.5±0.1）較前（0.5±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）較前（1.2±0.1）升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 治療前后患兒認知功能測試

治療8周后，采用韋氏兒童智力量表（中國修訂版、WISC-R）評定、測試患兒智商，左單組患兒領悟得分（12.2±2.2）較前（10.8±2.7）提升，F(xiàn)IQ（總智商）得分（98.1±2.8）較前（93.0±5.0）提升，VIQ（語言智商）得分（98.0±2.1）較前（95.2±3.5） 提高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

托單組患兒領悟得分（11.2±2.3）較前（11.0±2.0） 提升不明顯，F(xiàn)IQ（總智商）得分（94.0±3.5）較前（94.0±3.0）無明顯變化，VIQ（語言智商）得分為（97.0±1.1）較前（96.2±3.1）改善不顯著，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示托單藥治療對癲癇患兒認知功能改善不顯著。

聯(lián)合組領悟得分（15.2±2.7）較前（11.0±2.3）升高，F(xiàn)IQ（總智商）得分（108.0±2.5）較前（94.0±3.3）升高，VIQ（語言智商）得分（107.2±3.3）較前（96.8±3.0）上調，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 不良反應

本研究組統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：左單組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應頭暈1例、血小板下降1例及腹瀉1例，共計3例;不良反應發(fā)生率為15%;托單組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應肝功能異常1例、胃腸道反應2例、反應遲鈍1例，共4例，不良反應發(fā)生率為20%;聯(lián)合組（20例）中出現(xiàn)如下不良反應嗜睡1例、胃納差1例、腹瀉1例，共3例，不良反應發(fā)生率為15%;三組比較，無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征即難治性癲癇綜合征，好發(fā)于兒童，占兒童全部癲癇的1%～10%[3]。由Gastaut 1966年命名成“Lennox綜合征”，臨床以強直型發(fā)作、不典型失神發(fā)作為主，清醒期腦電圖有慢-棘-慢復合波，睡眠期可有腦電活動暴發(fā)，達10～13 Hz。1989年，國際抗癲癇聯(lián)盟將“Lennox-Gastaut綜合征”正式用于癲癇分類之中，其發(fā)病年齡多在1～5歲，表現(xiàn)形式不一，易伴有智體力倒退、程度不均，特征性EEG表現(xiàn)是LGS重要診斷指標[4]。目前傳統(tǒng)抗癲癇藥治療療效欠佳，李振宏等[5]認為單用左乙拉西坦治療總體有效率僅在60%左右。

LEV為吡拉西坦衍生物，其藥代動力學特性具備生物利用度高、線性曲線、低蛋白結合率、易于進入大腦等，是安全性好、療效確切的一種抗癲癇藥[6]。2007年之前國外就廣泛應用于兒童癲癇治療，安全性、療效均得到證實[7]。同時Perry S等[8]研究認為，LEV單藥治療伴有中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇，療效與奧卡西平并無明顯差異，但胡丹丹等[9]認為：LEV安全性優(yōu)于奧卡西平;一項基于我國的多中心研究，16歲以上的難治性局限發(fā)作，LEV組完全控制率較安慰劑組明顯上升。亦有采用LEV治療兒童癲癇的報告[10]。就國外而言，LEV已應用于剛出生2 d的新生兒癲癇的治療[11]。

目前腦電圖仍然是診斷癲癇的重要依據(jù)，有研究顯示認知功能損害與癇樣放電關系密切[12]，本研究結果證實：聯(lián)合組患兒癇樣放電率減少，棘-慢復合波指數(shù)下降，與文獻報道[13]相符合。NAA峰值的高低直接反映了神經(jīng)元數(shù)量是否減少或缺失，Cr和Cho峰值的高低反映膠質細胞是否增生，所以采取無創(chuàng)性磁共振波譜檢查、監(jiān)測其腦功能分析，聯(lián)合組患兒NAA峰值上升，Cr和Cho峰值降低，差異具有統(tǒng)計學意義，已有學者采用其對神經(jīng)元保護作用，推薦應用于治療帕金森病、阿爾茨海默病及周圍神經(jīng)病等[14];同期，我們應用WISC-R測試患兒智力水平，結果顯示：聯(lián)合組患兒領悟、FIQ、VIQ得分均明顯提升，智力水平得以恢復，認知功能得到改善，與季茉[15]研究結論相同。

通過本次研究認為：給予LEV、托吡酯單藥或聯(lián)合治療8周后，治療有效率比較：單藥組與聯(lián)合組具有顯著性差異（P<0.05），提示左乙拉西坦、托吡酯聯(lián)合治療LGS綜合征臨床有效率顯著超過左乙拉西坦及托吡酯單藥治療，且聯(lián)合治療組與單藥治療組比較，不良反應發(fā)生率無明顯差異，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] Michoulas A，F(xiàn)arrell K.Medical management of Lennox-Gastaut syndrome[J]. CNS Drugs，2010，24（5）：343-374.

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[3] 張紹輝，梁樹立，胡曉紅，等.胼胝體切開術與抗癲癇藥物治療學齡期兒童Lennox-Gastaut綜合征的前瞻性研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014，30（1）：16-20.

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