皮膚科住院藥疹患者154例回顧性分析

高昱，王子涵，高菲，張燁，吳世福，田月潔，丁長玲

(1.濱州醫學院附屬醫院皮膚科，山東 濱州 256603；2.濱州醫學院附屬醫院藥學部，山東 濱州256603；3.山東省藥品不良反應監測中心，山東 濟南 250014)

藥疹又稱藥物性皮炎,是指以任何途徑進入機體的藥物所引起的皮膚和(或)黏膜損害的藥物不良事件(ADE)，是臨床常見病，多數情況下及時停用可疑藥物并給予適當治療可很快痊愈。因藥疹住院的患者往往損害重、病程較長，并且地域差異明顯。為更好地研究因藥疹住院的患者引發的致敏藥物、潛伏期、藥疹類型、系統損害等規律和特點以及藥疹的治療，現對我院皮膚科近9年154例住院藥疹患者進行回顧性分析，以更好地為臨床提供參考。

1 研究對象

2011年1月1日至2018年6月30日在濱州醫學院附屬醫院皮膚科住院藥疹患者154例。

2 診斷分型標準

2.1 診斷標準[1]根據病史及臨床癥狀，①發疹前有明確用藥史；②有一定潛伏期(首次用藥至皮疹出現所經歷的時間)；③停用致敏藥物后皮疹逐漸好轉或消退；④排除有相似皮損的其他皮膚病，如麻疹、猩紅熱、二期梅毒等發疹性感染性疾病。

2.2 分型標準[1-3]按疹型及疾病嚴重程度分為輕型藥疹和重型藥疹。①輕型藥疹主要包括：固定性藥疹、發疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹等。②重型藥疹包括：重癥多形紅斑(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)、紅皮病型藥疹(EDE，也稱剝脫性皮炎型藥疹)及藥物超敏反應綜合征(DHS)。

3 研究對象與方法

收集皮膚科2011年 1 月1日至 2018年6月30日住院藥疹患者的性別、年齡、原患疾病、致敏藥物、潛伏期、藥疹類型、糖皮質激素(以下簡稱激素)日均用量、住院天數及轉歸。

統計學處理：數據分析應用Excel 2010和SPSS 16.0進行處理。兩組之間的統計學分析使用t檢驗，兩組以上的組間統計分析使用單因素方差分析 (ANOVA)。分類變量以百分比表示，組間統計學差異采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

4 結果

4.1 住院病例數及比例 符合條件的住院藥疹患者154例，占同期皮膚科病區住院患者總數的7.1%。

4.2 年齡、性別 154例藥疹患者年齡范圍在1～87歲，平均42.24歲。其中男67例，女87例，男∶女=1∶1.3，結果見圖1。

圖1 154例藥疹患者年齡分布

輕型藥疹患者平均年齡40.98歲，重型藥疹患者平均年齡46.08歲。重型藥疹患者的平均年齡高于非重型藥疹患者(t=3.675，P<0.05)。

4.3 既往藥物過敏史 154例藥疹患者中既往有藥物過敏史者36例(23.4%)。而同時期皮膚科病房共收治住院患者2 169例，有藥物過敏史者336例(15.5%)。二者相比有統計學差異(P<0.05)。

4.4 原患疾病 154例患者中感染性疾病84例(54.54%)，其中上呼吸道感染占比最高(62例，40.26%)；各種疼痛的患者20例(牙痛7例、頭痛5例，腰痛3例，三叉神經痛、關節痛各2例，上肢痛1例)；癲癇者8例；其他疾病還有便秘、腹瀉、精神疾病、心臟疾病、腦血管疾病、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、外傷、婦產科術后、鼻炎、頸椎病、腰椎病各1～5例不等。

感染性疾病患者主要應用了抗生素(54例)、解熱鎮痛藥(27例)，還有5例帶狀皰疹患者應用了卡馬西平。原發病為疼痛的患者主要應用了解熱鎮痛藥(9例)、卡馬西平(6例)、抗生素(3例)、中成藥(2例)。原發病為癲癇者應用了卡馬西平(4例)、苯妥英鈉(2例)。

4.5 病因藥物 154 例藥疹患者中，單一用藥115例(74.7%)，混合用藥39例(25.3%)。混合用藥患者中聯合應用中成藥者20例，有23例患者使用了抗生素，2種抗生素聯用者7例。

115例單一用藥患者中有54例應用了抗生素，其中應用β內酰胺類藥物者33例(阿莫西林14例，頭孢類12例，青霉素4例)，喹諾酮類4例(左氧氟沙星3例，莫西沙星1例)，林可霉素3例，硝基咪唑類3例(奧硝唑2例，甲硝唑1例)，大環內酯類1例(阿奇霉素)，藥名不詳者10例。共有30例患者應用了解熱鎮痛藥，其中應用對乙酰氨基酚者20例，雙氯芬酸鈉3例，氨酚烷胺、布洛芬各2例，氨基比林、塞來西布、“止痛藥”各1例。19例應用鎮靜催眠抗癲癇藥的患者中，應用卡馬西平者11例，苯妥英鈉3例，5例患者應用了抗抑郁藥(利培酮1例，另外4例藥品名稱不詳)。9例患者應用了中成藥，為血塞通注射液、血栓通注射液各3例，黃連上清丸1例，藥品名稱不詳者2例。另有3例患者分別應用了血清制劑、酚酞片、降壓藥(藥品名稱不詳)。

4.6 潛伏期 患者的平均潛伏期為5.56 d。輕型藥疹潛伏期2 h～30 d，平均5.16 d；重型藥疹潛伏期1～60 d，平均6.76 d，長于輕型藥疹(t=4.98，P<0.05)。抗癲癇藥潛伏期最長，其次是中成藥。解熱鎮痛藥及β內酰胺類藥物潛伏期相對較短(見表1)。多數患者不能準確提供本次發病是初次用藥還是再次用藥。

既往有藥物過敏史的36例患者，平均潛伏期為2.98 d；無藥物過敏史的118例患者，平均潛伏期為6.37 d。有藥物過敏史者潛伏期較無藥物過敏史者潛伏期短(P<0.01)。

表1 115例單一用藥患者藥疹潛伏期

4.7 藥疹類型 154例患者中輕型藥疹116例(75.3%)，重型藥疹38例(24.7%)。

116例輕型藥疹中，發疹型59例(38.3%)，多形紅斑型23例(14.9%)，蕁麻疹型22例(16.2%)，固定型9例(5.8%)。38例重型藥疹中，SJS 12例(7.8%)，紅皮病型10例(6.5%)，AGEP 8例(5.2%)，DHS 7例(4.5%)，TEN 1例(0.6%)。結果見圖2。

圖2 154例患者藥疹的類型分布

115例單一用藥患者輕、重型藥疹的病因藥物類別及主要病因藥物見表2～3。

表2 115例單一用藥患者輕、重型藥疹的病因藥物類別(例)

表3 115例單一用藥患者輕、重型藥疹的主要病因藥物(例)

4.8 發熱與系統損害/癥狀情況 各型藥疹出現發熱及系統損害的比例以重型藥疹及多型紅斑型藥疹(28例)最高，其余依次為發疹型藥疹(15例)、蕁麻疹型(11例)。發熱最為常見，系統損害/癥狀主要是肝功損害、腎功損害、腹痛、胸悶(見表4)。

表4 藥疹患者發熱及系統損害情況[例(%)]

4.9 治療與轉歸 按照藥疹治療的臨床路徑，患者入院后均停用致敏藥物，有139例(90.3%)患者應用了糖皮質激素治療。激素使用劑量、療程及平均住院日最長的為重型藥疹，其次為發疹型藥疹和蕁麻疹型藥疹。見圖3、4。有5例重癥藥疹患者聯合應用了靜脈用免疫球蛋白沖擊治療，全部患者隨訪到135例，皆痊愈，未留后遺癥。

圖3 139例藥診患者日均激素用量

圖4 139例藥疹患者糖皮質激素使用療程及平均住院日

5 討論

5.1 藥疹與患者年齡、性別的關系 藥疹在各年齡段均可發生，其中40～59歲年齡組占比最高。國內外的研究發現女性比男性更容易發生藥疹，而且女性發生ADR的危險性是男性的1.6倍[4]。本研究中男女藥疹患者的性別比例為1∶1.3，也顯示女性占比高于男性，有學者推測可能與男性與女性具有不同的藥物代謝過程、免疫及性激素有關[5]。

5.2 藥疹與原發疾病 原發疾病即應用病因藥物的疾病。本資料中154例藥疹患者原發病為感染相關的患者84例(54.54%)，主要為上呼吸道感染、扁桃體炎，其次有肺炎、肺膿腫、丹毒、腹瀉、闌尾炎、盆腔炎、中耳炎等。這些疾病直接導致患者應用了抗生素，而感染本身很可能也是誘發藥疹的危險因素。感染等環境因素可直接影響機體對治療藥物的反應或改變藥物相關抗原變為免疫原性，這在藥疹的發病中有重要意義[6]。在藥疹發生、發展及治療的過程中并發或繼發的感染對藥疹疾病過程也可以產生嚴重的影響。Chopra等[5]研究病毒介導的免疫失調，提出EB、HHV-6、丙肝病毒是藥疹的觸發因素，病毒與免疫系統之間相互作用可作為疾病發病的加速因子，針對這些病毒感染的免疫反應，不但幫助消除病毒而且為藥疹的發生或發展創造有利的條件。本研究回顧性資料中有1例10歲女童，因腹痛、腹瀉于村診所應用口服藥物2種及肌注藥物2種(具體藥物名稱及用量不詳)，8 d后出現高熱，9 d后雙眼球結膜、咽部、會陰部、肛周發生紅斑伴癢、糜爛。面部、軀干發生廣泛鮮紅色斑疹、水皰，并松解、糜爛，以TEN收入院。入院后先后2次激素沖擊治療，療效不佳，發現患者雙肺聞及廣泛干濕啰音，肺部CT示雙肺云霧狀陰影，考慮肺部真菌感染。加用伏立康唑200 mg bid口服，患兒體溫和呼吸道癥狀迅速緩解，同時皮膚粘膜癥狀改善。因此在藥疹病程中對原發感染及繼發感染的有效治療及防范對藥疹的進程及轉歸有重要影響。

5.3 藥疹與潛伏期 本研究中發現藥疹的潛伏期跨度很大，輕型藥疹潛伏期2 h～30 d，平均5.16 d；重型藥疹的潛伏期多較長，可達3周～2月。輕型藥疹中潛伏期最長的類型為多形紅斑型，其余依次為發疹型、蕁麻疹型、固定型藥疹。鎮靜催眠抗癲癇藥的平均潛伏期長于其他種類藥物。

5.4 藥疹與病因藥物

5.4.1 西藥 抗生素、解熱鎮痛藥、鎮靜催眠抗癲癇藥是前三位的病因藥物，這與國內外以往的研究一致。β內酰胺類、對乙酰氨基酚、卡馬西平為其代表藥物，占比最高。鎮靜催眠抗癲癇藥導致的藥疹具有潛伏期長、致死率高的特點，常與重型藥疹相關，臨床應用中需要醫護藥學人員高度重視。本研究回顧性資料中單一應用卡馬西平或苯妥英鈉的患者共14例，平均潛伏期13.7 d，最長者為60 d(苯妥英鈉)。其中10例患者同時有發熱和/或肝腎功能損害。導致了多形紅斑型3例，發疹型3例，固定型2例，SJS 2例，DHS2例，AGEP1例，蕁麻疹型1例，是需要引起臨床提高警惕的藥物品種。國內付曉丹等[7-8]回顧了上海華山醫院皮膚科住院藥疹資料，發現卡馬西平和別嘌呤醇同為重癥藥疹的首要病因藥物，但本研究中無別嘌呤醇應用患者。

5.4.2 中成藥 單一用藥患者中有9例單獨應用了中成藥。混合用藥患者中20例應用了中成藥，主要為血塞通注射液、血栓通注射液、炎琥寧注射液、黃連上清丸、復方大青葉片、VC銀翹片。有些中藥制劑因其本身毒性導致藥疹，如含烏頭堿類的中藥；中藥中含有多種成分本身即為大分子物質，如蛋白質、多肽、多糖等，既具有免疫原性又具有免疫反應性；中藥制劑中的輔助劑、添加劑(如聚山梨酯)可以誘發變態反應；中藥提取物的輸液劑提純問題、中藥制劑本身的質量安全(如微生物污染)等都是導致藥疹的危險因素[9]。有報道發生不良反應的概率和程度與中成藥用藥劑量、濃度相關。因研究數據有限，未能有此類有價值的發現，但發現中藥可以引起各種藥疹類型。

5.5 藥疹類型 臨床中輕型藥疹病例數明顯多于重型藥疹。輕型藥疹最常見的藥疹類型為發疹型藥疹，其次為蕁麻疹型與多型紅斑型。重型藥疹中最常見的藥疹類型為SJS，其次為AGEP、DHS、TEN。輕型藥疹的最常見病因藥物是抗生素(51.8%)，其次是解熱鎮痛藥(24.1%)、鎮靜催眠抗癲癇藥(14.5%)。而在重型藥疹，這三類病因藥物的比重有所變化，后二類藥物的比重明顯升高(解熱鎮痛藥31.3%、鎮靜催眠抗癲癇藥21.9%)。中成藥在輕型、重型藥疹都是位列第四位的病因藥物種類。

本研究中輕型藥疹中出現發熱者為28.4%，肝功損害者18.1%。而重型藥疹出現發熱者達60.5%，肝功損害者28.9%，腎損害者5.3%，需要更大的糖皮質激素用量、更長的療程，部分患者病情危重，還需要聯合應用靜脈用免疫球蛋白。

6 結論

皮膚科住院的藥疹患者見于各年齡段，女性占比高于男性。抗生素、解熱鎮痛藥、鎮靜催眠抗癲癇藥是前三位的病因藥物種類，β內酰胺類、對乙酰氨基酚、卡馬西平為其代表性藥物，中成藥為第四位的病因藥物種類。重型藥疹的病因藥物中解熱鎮痛藥、鎮靜催眠抗癲癇藥占比增大，潛伏期更長，合并發熱及系統損害更多見。有藥物過敏史者潛伏期較無藥物過敏史者潛伏期短，感染對藥疹的發生、發展和轉歸有一定影響。重型藥疹患者激素使用劑量、療程及平均住院日最長，其次為發疹型藥疹和蕁麻疹型藥疹患者。