多西他賽聯合順鉑同步放化療和單純放療治療老年非手術食管鱗癌的臨床療效分析

戴婷婷 王萬偉 仝宇梭 彭 進 朱衛國

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，排在因惡性腫瘤死亡患者的第4位[1]。臨床確診食管癌患者中，60歲以上患者占到70%。由于缺乏早期臨床癥狀，約有2/3的老年患者在病理學明確診斷后無法實施根治性手術治療，只能依靠放射治療為主的綜合治療。因此，放射性治療在食管癌的綜合治療中起著重要的作用[2]。目前單純放療療效欠佳，5年生存率僅10%[3]，失敗的主要原因是局部未控、復發和遠處轉移[4]。上世紀80年代開展的順鉑聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)同步放化療能改善中晚期食管癌患者局部復發率和總生存時間，已被NCCN指南推薦為中晚期食管癌標準方案[5]。多西他賽是1種半合成的紫杉醇，體外研究表明具有放射增敏作用。本研究比較單純放療與多西他賽聯合順鉑同步放化療治療非手術老年食管癌患者的近遠期療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年01月至2011年12月我科收治的食管癌患者，入選患者均滿足以下條件：①所有患者組織病理學檢查均證實為食管鱗癌；②未接受任何抗癌治療；③治療前無食管穿孔、出血，無明顯氣管侵犯；④影像學下可測量病灶；⑤ECOG評分小于2分；⑥年齡≥65歲，≤75歲；⑦均為接受單純放療或多西他賽聯合順鉑同步放化療。排除標準：①未經控制的糖尿病、高血壓和嚴重心血管或肺部疾病患者；②有明顯潰瘍、活動性消化道出血、食管穿孔癥狀者；③有遠處轉移的患者；④妊娠期或哺乳期的患者；⑤有嚴重過敏反應史的患者。97例食管癌患者符合條件納入研究，其中多西他賽聯合順鉑同步放化療組50例，單純放療組47例，兩組人群一般臨床病理資料均無統計學差異(表1)。

表1 兩組患者臨床病理資料/例

1.2 治療方法

1.2.1 放療 采用三維適形或調強適形放射治療技術，采用頭頸肩或頸胸腹熱塑膜固定體位，CT模擬機下定位，5 mm層厚，掃描范圍為下頜骨下緣至腎上極，3 mm重建。靶區范圍：腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)為影像學結合內鏡所見腫瘤及周圍異常腫大淋巴結，臨床靶區(clinical target volume,CTV)為GTV的基礎上前后左右外放0.8 cm，根據解剖屏障作適當調整，上下外放3 cm，同時包括潛在淋巴結轉移概率較高的淋巴引流區域，計劃靶區(plan target volume,PTV)在CTV基礎上外放0.5 cm。頸段、胸上段食管癌對下頸和鎖骨區淋巴結進行預防照射，下段食管癌要進行胃左淋巴結預防性照射。處方劑量：50～60 Gy，2 Gy/次/天，每周5次。95%等劑量曲線覆蓋PTV，正常組織限量：脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤28%，V30≤20%，心臟：V30≤40%，V40≤30%。

1.2.2 同步化療 采用每周方案同步化療：多西他賽25 mg/m2，順鉑25 mg/m2，放療開始d1、d8、d15、d22、d29同步化療5周。

1.3 療效評估

治療結束后4周行食管鋇餐、頸部+胸部+上腹部增強 CT檢查評價最終療效。根據實體瘤評價標準(RECIST)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。有效率為(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.4 不良反應評價

治療期間每周復查血常規，每兩周復查肝腎功能，并記錄不良反應。依據2009年制定的CTCAE V4.0標準[6]對放射性食管損傷進行評價，按WHO抗癌藥物常見不良反應分級標準[7]評價血液系統不良反應。

1.5 隨訪

所有患者隨訪至2017年03月31日，治療結束一年內每3個月隨訪一次，以后每6個月隨訪一次，隨訪檢查包括查體、胸部CT及食道鋇餐檢查。

1.6 統計學方法

應用SPSS 20.0統計軟件，組間臨床資料比較采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

治療結束后4周復查，同步放化療組：CR 13例，PR 27例，SD 10例，PD 0例，有效率為80%(40/50)；單純放療組：CR 7例，PR 20例，SD 19例，PD 1例，有效率57%(27/47)，差異具有統計學意義(P=0.027)(表2)。

表2 兩組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 生存分析

同步放化療組1、3、5年生存率分別為84%、27%、19%；單純放療組1、3、5年生存率分別為71%、13%、7%，差異有統計學意義(P=0.013)(圖1)。

圖1 兩組患者生存比較

2.3 兩組不良反應比較

同步放化療組血小板減少，貧血發生率均輕度高于單純放療組，差異無統計學意義；同步放化療組Ⅱ級白細胞降低、Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、Ⅱ級放射性食管炎發生率顯著高于單純放療組，差異均具有統計學意義(P<0.05，表3)。所有患者不良反應經對癥治療后緩解。

3 討論

食管癌是我國常見消化道惡性腫瘤之一，多發于老年人，由于起病隱匿，大部分患者就診時已屬中晚期，失去根治性手術治療機會。食管黏膜下層富含淋巴管，且缺乏漿膜層，容易早期出現淋巴結及遠處轉移，預后較差[8]。姑息性化療是晚期食管癌患者的主要治療方法，與單獨放、化療相比，同步放化療在提高患者生存率上具有相對明顯優勢。RT0G85-01研究也表明同步放化療生存期明顯優于單純放療[9]。放療同期化療不僅可以控制原發灶，對隱匿性轉移病灶或微轉移病灶亦具有抑制作用，可明顯提高食管癌的治療效果，降低遠處轉移發生率[10]。

表3 兩組患者放化療不良反應比較(例，%)

順鉑是鉑的金屬絡合物，作用靶點為DNA，所含氯解離后與DNA上的鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內兩點的交叉聯結，也可形成雙鏈間的交叉聯結，干擾DNA復制；或與核蛋白及胞漿蛋白結合，從而破壞DNA的結構和功能。順鉑聯合5-Fu同步化療為經典治療方案。但由于5-Fu給藥時間長，臨床出現胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應較多。

多西他賽是1種半合成紫杉醇類藥物，為細胞M期特異性藥物，促進小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚，從而使小管的數量顯著減少，并可破壞微管網狀結構，與細胞周期同步化，通過影響細胞有絲分裂及分裂間期細胞功能所必需的微管網絡來發揮抗腫瘤作用[11]。同時，多西他賽有放射增敏作用，藥物作用時間的增加會加大其放射效應。紫杉醇聯合順鉑對患者生存明顯改善，大大降低了食管癌的致死率[12]。有研究表明[13],多西他賽的溶解性優于紫杉醇，更容易被細胞攝取，在細胞中停留的時間更長，生物利用度好，不良反應輕[14]，因此具有更高的抗腫瘤活性。

每周多西他賽聯合順鉑方案是NCCN食管癌指南推薦的一線同步化療方案，已被證實對多種腫瘤的療效優于PF方案。本研究在老年中晚期食管癌患者中采用每周多西他賽聯合順鉑同步放化療治療方案，并同單純放療在進行比較，兩組CR+PR差異具有統計學意義(P=0.027)；同步放化療組1、3、5年生存率分別為84%、27%、19%，單純放療組1、3、5年生存率分別為71%、13%、7%，差異有統計學意義(P=0.013)遠期生存率延長；同步放化療組血小板減少，貧血發生率均輕度高于單純放療組，差異無統計學意義；同步放化療組Ⅱ級白細胞降低、Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、Ⅱ級放射性食管炎發生率顯著高于單純放療組，差異具有統計學意義。

綜上所述，我們認為多西他賽聯合順鉑同步放化療可提高非手術老年食管鱗癌近期療效，延長生存期，可認為是目前治療局部中晚期食管癌可行且有效的方法，優于單純放療。但其毒性反應中增加了急性放射性食管炎、惡心嘔吐以及骨髓抑制，盡管予對癥處理后癥狀有所改善，但仍需引起特別注意。